正常人在血糖下降至2.8~3.0mmol/L(50~55mg/dl)时,胰岛素分泌受抑制,升血糖激素的分泌被激活。当血糖继续降至2.5~2.8mmol/L(45~50mg/dl)时,脑功能障碍已很明显。正常人对血糖下降的反应是:

  1. 胰岛素分泌减少或完全停止;
  2. 升血糖激素的分泌增加;
  3. 下丘脑-肾上腺素能神经兴奋;
  4. 较重的低血糖症可出现一过性认知障碍。

诱发升血糖激素分泌是抵御低血糖的重要机制

诱发升血糖激素分泌的糖阈

该血糖阈值主要受以往血糖水平的影响;即使仅有1次低血糖症发作,也可使刺激升血糖激素分泌和引起症状的血糖阈值降低,使一些患者发生低血糖症时症状轻微甚至无症状。虽然认知障碍通常与低血糖症的程度有关,但一些患者可以较好地耐受低血糖症,可能与葡萄糖通过脑细胞膜的转运增加有关。

糖尿病并发低血糖症有其特殊性。如果平时的血糖明显升高(如>15mmol/L),当血糖突然下降时,尽管血糖值正常或仍明显高于正常(如4~6mmol/L),患者即可出现低血糖症状。因此,糖尿病并发低血糖症的血糖诊断标准要相应提高。一般认为,当血糖≤3.9mmol/L,并有低血糖症状时,即可按低血糖处理。

决定低血糖症严重程度的因素

主要有:

  1. 血糖降低的绝对程度;
  2. 患者的年龄;
  3. 血糖下降的速度;
  4. 低血糖持续的时间;
  5. 机体对低血糖的反应性;
  6. 病程的长短。

例如,在短时间内血糖由较高浓度很快下降到一个较低的水平,此时血糖水平即使还在正常范围内,也可能会出现低血糖症。相反,老年人反复发作低血糖症亦可无症状,如患者新近有过低血糖症发作,出现这些症状的血糖阈值下降,导致无知觉性低血糖症(hypoglycemia unawareness,HU)。当血糖降至2.8mmol/L以下而未察觉自主神经警告症状,或者在亚急性神经性低血糖症状出现前没有自主神经症状,称为无知觉性低血糖症或无症状性低血糖症。糖尿病者或非糖尿病者均可发生,患者可无前驱症状而迅速进入昏迷状态。

低血糖导致交感兴奋和脑功能紊乱

血糖下降较快时,往往先出现交感神经兴奋症群,然后出现脑功能障碍。一般来说,血糖越低症状越明显,但低血糖症状的严重程度还取决于:

  1. 血糖降低的速度:血糖下降越快,症状越重;如糖尿病患者的血糖下降速度过快(如在2小时内从20mmol/L降至6.7mmol/L)也出现类似症状;
  2. 年龄:年龄越大,反应性越差,症状越不明显;
  3. 既往的低血糖发作经历:反复低血糖发作后,先是交感神经兴奋症状消失,继而昏迷前的神经精神症状消失;反复低血糖发作的糖尿病患者、老年人或慢性空腹低血糖患者,血糖虽已降至2.5mmol/L或更低,可仍无自觉不适,直至昏迷。

交感神经兴奋表现

主要有发作性和进行性的极度饥饿、大汗、焦虑、躁动、易怒、心悸、手足颤抖、面色苍白和情绪激动等;后者以软弱、倦怠、乏力、皮肤感觉异常、视物不清、步态不稳、幻觉、幼稚动作、怪异行为、肌肉颤动、肢体震颤、运动障碍、瘫痪或病理反射为特征。某些患者(如胰岛素瘤患者)可发展为远端对称性周围神经病变(运动神经元较感觉神经元更易受累)。查体可见面色苍白、皮肤湿润和心动过速,收缩压升高。如血糖下降严重且历时较长,可因脑组织缺糖而引起神志改变、认知障碍、抽搐或昏迷,持续6小时以上的严重低血糖症常导致永久性脑损伤。老年人的低血糖发作易诱发心绞痛、心肌梗死、一过性脑缺血发作和脑梗死。

缺糖性脑功能紊乱表现

低血糖症出现的中枢神经系统功能紊乱与氧化应激致神经损害有密切关系。低血糖发生后,脑组织的神经递质代谢、电解质转运和血-脑脊液屏障功能障碍。大脑、小脑和脑干等均出现自由基损害,谷胱甘肽、谷胱甘肽S转换酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、γ-谷氨酰胺转肽酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶以及线粒体电子转移链复合物(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ)均有明显变化,符合急性应激性脑损害的病理变化过程。

低血糖症反复发作或持续时间较长时,中枢神经系统的神经元出现变性与坏死,可伴脑水肿、弥漫性出血或节段性脱髓鞘;肝脏和肌肉中的糖原耗竭。此外,某些患者(如胰岛素瘤患者)可发展为远端对称性周围神经病变(运动神经元较感觉神经元更易受累)。低血糖症纠正后,脑功能则按上述的逆顺序恢复。交感神经兴奋症状随血糖正常而很快消失,脑功能障碍症状则在数小时内逐渐消失。但如果低血糖症较重,则需要数天或更长时间才能恢复;严重持久的低血糖症(>6小时)可导致永久性脑功能障碍或死亡。

血糖对抗调节障碍引起无知觉低血糖症

正常人发生低血糖时,通过血糖对抗调节(glucose counterregulation)机制,使胰岛素分泌减少或完全停止,同时升血糖激素的分泌增加。诱发低血糖症状时的血糖称低血糖反应糖阈值(glycemic threshold for response of hypoglycemia,GTRH),正常人约在血糖3.0mmol/L时出现交感神经兴奋症状,当血糖降至2.5mmol/L时出现神经精神症状。GTRH的个体差异大,即使同一个体在不同时期也是变化的。反复的低血糖发作(recurrent episodes of hypoglycemia,RH)损害脑细胞对低血糖的感知,不能做出适当的抗调节反应(counterregulatory response,CRR),从而对其后发生的低血糖失去调节作用。位于下丘脑腹内侧(ventromedial hypothalamus,VMH)的糖敏感神经元(glucose sensitive neurons,GSNs)是执行抗调节反应的中枢,VMH 产生一氧化氮(nitric oxide,NO)是感知糖浓度的关键分子,而NO的下游分子也在CRR中起了重要作用。因为老年人的CRR特别脆弱,故老年T2DM患者在经历1次或数次低血糖后,再出现低血糖发作就变得完全“无知觉”了。

儿童/老年/糖尿病/长期低血糖者临床表现不典型

儿童、老年人和患有其他系统性疾病的患者在发生低血糖症时,尤其是长期发作者的表现可极不典型,易被误诊或漏诊。非典型低血糖症状无特异性,随病情发展而变化,不同患者或同一患者各次发作的表现不尽相同。婴儿低血糖症可表现为多睡和多汗,甚至急性呼吸衰竭;老年人常以性格变态、失眠、多梦、噩梦或窦性心动过缓为主诉;患有脑部疾病的患者对低血糖症的应激反应异常。例如,老年性痴呆者发生低血糖症后可无不适,下丘脑-垂体-肾上腺轴的反应性差,应激机制障碍。有时,慢性低血糖症的唯一表现是性格改变或“癫痫样发作”。一些躯体性疾病也可伴有下丘脑-垂体的低血糖调节反应障碍。例如,多发性纤维性肌痛(fibromyalgia)综合征患者在发生低血糖症时,不能兴奋下丘脑-垂体-肾上腺轴,皮质醇和儿茶酚胺的分泌反应明显减弱。急性类风湿关节炎患者也有类似异常,但程度较轻。如血糖下降缓慢,可没有明显的交感神经兴奋症群。

临床转归取决于低血糖发作至低血糖纠正的持续时间

低血糖只要及时诊断,正确处理,大多数预后良好。若不及时发现,并予以纠正,可很快进展为昏迷,低血糖昏迷持续6小时以上,可致不可逆性脑损害,甚至死亡。在新生儿,低血糖未及时被发现与处理,可造成广泛的脑损害,导致智力发育不全等后遗症。反复发作低血糖可使患者发生低血糖反应的血糖阈值下降,低血糖的临床表现变得越来越不典型。

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