血脂谱异常症的病理生理与临床表现

血脂谱异常症的病理生理复杂，而血脂谱异常症本身没有特殊的临床表现。肥胖、皮肤黄色瘤、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝是血脂谱异常症的间接表现。

血脂谱异常导致动脉粥样硬化和心脑血管事件

血脂谱异常症对心血管病的3个主要决定因素是LDL颗粒的数目、大小以与HDL水平。肥胖、高血压和代谢综合征是血脂谱异常症的主要危险因素。此外，血脂谱异常患者的后代（即使无肥胖和高血压）也易发生血脂谱异常症。脂质在血管内皮沉积是血脂谱异常症的最主要后果，动脉粥样硬化的发生和发展又是一种缓慢渐进的过程，如能抑制和延缓动脉硬化的发生，就可达到本症的预防和治疗目的。

LDL-C升高

LDL质的异常主要体现在小而密低密度脂蛋白（sLDL）增多上。这种LDL容易在动脉壁沉积和被单核巨噬细胞吞噬。sLDL主要与高TG血症有关，高TG和高VLDL刺激CETP活性，促进TG向LDL转移，形成小而密的LDL。sLDL与LDL受体亲和力下降，分解代谢减少伴巨噬细胞摄取增多。对氧化反应敏感性增强，因此更具有致动脉粥样硬化作用。家族性高胆固醇血症的血浆胆固醇常高于7.8mmol/L（300mg/dl），LDL-C高于6.5mmol/L（250mg/dl），家族性载脂蛋白B100缺陷症的血浆LDL-C升高。同一家族性混合血脂谱异常症家族中的不同患者，其血脂变化多端，可以是胆固醇、TG或两者均中度升高，并常伴有HDL-C降低。甚至同1个患者的不同时期其血脂情况亦可发生变化。

高TG血症

血中非酯化脂肪酸（FFA）升高，进入肝脏的FFA增多，肝脏合成和释放极低密度脂蛋白（VLDL）及胆固醇酯（FFA与胆固醇分子联合形成胆固醇酯），胆固醇酯浓度调节VLDL的产生，其浓度升高时VLDL合成增加，同时富含TG的脂蛋白产生增多。高TG血症与冠心病的危险性增高独立相关。

Ⅲ型高脂蛋白血症的血浆胆固醇和TG中度升高，HDL-C正常而LDL-C降低。家族性脂蛋白脂酶缺陷症和家族性载脂蛋白CⅡ缺陷症均可导致严重的高甘油三酯血症，血浆TG高达11.3～22.6mmol/L（1000～2000mg/dl）或更高。家族性高甘油三酯血症的血浆TG一般为2.3～5.6mmol/L （200～500mg/dl），当合并甲状腺功能减退、雌激素治疗或大量饮酒等情况时，可使TG升至11.3mmol/L（1000mg/dl）或更高。

高TG血症（10mmol/L以上时）是胰腺炎的重要发病病因（约7%），称为高TG血症所致的胰腺炎（hypertriglyceridemiainduced pancreatitis），死亡率在20%以上。发病机制可能是：①乳糜微粒（chylomicrons）堵塞胰腺的毛细血管床，局部缺血；②胰腺腺泡中的脂肪酶与乳糜微粒直接接触，诱发前炎症因子释放、胰腺坏死、炎症和水肿。

HDL-C下降

TG增高时，胆固醇酯酰基转运蛋白（CETP）将HDL-C中的胆固醇转到VLDL的交换增加，促进HDL-C分解。另外，VLDL清除障碍和LPL活性降低也使HDL3向HDL2转换减少。

载脂蛋白异常

ApoAⅠ糖化使HDL-C与HDL受体亲和力下降而影响细胞内胆固醇流动。由于新生态的HDL-C主要由肝脏产生，进入血液循环后主要功能为清除胆固醇，与之结合后转运入肝脏而代谢，部分经胆汁排出，故可使总胆固醇下降，为动脉粥样硬化和冠心病的保护因子。糖基化低密度脂蛋白（Gly-LDL）和氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）促进早期动脉粥样硬化形成，引发免疫反应，使吞噬细胞释放白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，导致血管病变。

脂质沉积形成黄色瘤

血脂谱异常症患者可因过多的脂质沉积在局部组织而形成黄色瘤（xanthoma）。通常表现为局限性皮肤隆凸，颜色可为黄色、橘黄色或棕红色，多呈结节、斑块或丘疹等形状，质地柔软。根据黄色瘤的形态与发生部位不同，可分为扁平黄色瘤、掌皱纹黄色瘤、结节性黄色瘤、疹性黄色瘤、结节疹性黄色瘤及肌腱黄色瘤等。

各种黄色瘤的病理改变基本相似。真皮内有大量吞噬脂质的巨噬细胞（称为泡沫细胞），又称为黄色瘤细胞。早期常伴有炎性细胞，晚期可发生成纤维细胞增生。有时可见核呈环状排列的多核巨细胞。用猩红或苏丹红进行冷冻切片染色，可显示泡沫细胞内含有胆固醇和胆固醇酯。一种黄色瘤可见于不同类型的血脂谱异常症，同一类型的血脂谱异常症又可出现多种形态的黄色瘤，经有效降脂治疗后多数黄色瘤可逐渐消退。

1. 扁平黄色瘤：主要见于眼睑周围，故又称为眼睑黄色瘤，较为常见。一般表现为上睑内眦处的扁平丘疹，呈橘黄色，米粒至黄豆大小，椭圆形，边界清楚，质地柔软。通常发展缓慢，数目可逐渐增多。少数可累及面、颈、躯干和肢体。主要见于家族性高胆固醇血症、家族性载脂蛋白B100缺陷症和Ⅲ型高脂蛋白血症；亦可见于血脂正常者，可能是由于组织中的巨噬细胞过多摄取被氧化或修饰的脂蛋白所致。
2. 掌皱纹黄色瘤：分布于手掌及手指的皱纹处，呈橘黄色的线条状扁平轻度凸起。此乃Ⅲ型高脂蛋白血症的特征性表现，约有50%的患者可出现掌皱纹黄色瘤。
3. 结节性黄色瘤：好发于肘、膝、指节的伸侧，以及踝、髋、臀部，早期散在分布，为黄豆至鸡蛋大小的圆形结节，呈黄色、橘黄色或棕红色，边界清楚，质地柔软。一般进展缓慢。后期结节增多，并融合成大小不等的分叶状斑块，由于有纤维化形成，质地逐渐变硬，不易消退。如损伤或合并感染，可形成溃疡。此种黄色瘤具有诊断特异性，主要见于Ⅲ型高脂蛋白血症。
4. 疹性黄色瘤：表现为橘黄或棕黄色的小丘疹，其中心发白，伴有炎性基底，类似于痤疮，好发于腹壁、背部、臀部及其他容易受压的部位，有时口腔黏膜也可受累。主要见于家族性脂蛋白脂酶缺陷症和家族性载脂蛋白CⅡ缺陷症所致的严重高TG血症。
5. 结节疹性黄色瘤：多见于四肢伸侧，如肘部和臀部，呈橘黄色结节状，可在短期内成批出现，有融合趋势，周围有疹状黄色瘤包绕，常伴有炎性基底。主要见于Ⅲ型高脂蛋白血症。
6. 肌腱黄色瘤：这是一种特殊类型的结节状黄色瘤，发生在肌腱部位，常见于跟腱、手或足背伸肌腱、膝部股直肌和肩三角肌腱等处。为圆或卵圆形，质硬的皮下结节，与皮肤黏连，边界清楚。约有58%的家族性高胆固醇血症患者可出现肌腱黄色瘤，家族性载脂蛋白B100患者有38%发生肌腱黄色瘤，亦见于部分Ⅲ型高脂蛋白血症患者。如果不仔细检查，一些小的肌腱黄色瘤很容易被遗漏。X线照片可显示跟腱黄色瘤的情况。

血脂谱异常引起器官脂质沉积与浸润

异常增多的脂质沉积在肝脏和脾脏，导致其体积增大，镜下可见大量的泡沫细胞。此外，骨髓中可见类泡沫细胞。此外，少数患者还可因乳糜微粒栓子阻塞胰腺的毛细血管导致胰腺炎发生。

家族性脂蛋白脂酶缺陷症患者可因乳糜微粒栓子阻塞胰腺的毛细血管，引起局限性胰腺细胞坏死而导致复发性胰腺炎。约有1/3至1/2的患者可发生急性胰腺炎，常于进食高脂饮食或饱餐后发生，腹痛程度与血浆TG水平呈正相关。家族性载脂蛋白CⅡ缺陷症患者亦可发生胰腺炎，但其血浆VLDL-C水平相对较高，而乳糜微粒浓度较低，所以病情相对较轻，发生于20岁以前者的症状多不明显。

氧化型脂质（oxidized lipids）启动并调节细胞的炎症过程，氧化型LDL（ox-LDL）被肾动脉壁和肾小球间质摄取，CXCL16是足细胞（podocyte）摄取ox-LDL的主要受体，而在肾小管发挥同样作用的主要是CD36细胞，Ox-LDL和FFA的脂毒性损害细胞功能，刺激其他细胞因子（如TGF-β）表达，诱发肾损害和肾小管间质纤维化（tubulointerstitial fibrosis）。出现不同程度的肾小球肥大、基底膜增厚和细胞外基质积聚。

非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是内脏器官脂质沉积与浸润特殊形式，类似于特殊化的棕色脂肪与白色脂肪组织的混合体，可发生微管性脂质淤积（microvesicular steatosis，通常见于棕色脂肪）、大血管性脂质淤积（macrovesicular steatosis，通常见于白色脂肪）和脂质小滴（fatty droplet）。这些病理改变引起脂肪细胞因子的大量生成，导致脂肪堆积和细胞氧化应激反应。患者表现为肝大、肝功能异常、脂肪变性、脂性肝炎、肝硬化和肝酶学指标升高。同时，脂肪组织脂解增加，血甘油三酯升高，肝游离脂肪酸释放增多。

血脂谱异常引起其他组织损害

血脂谱异常是一种全身性代谢紊乱，除上述病理变化外，还可以引起下列病变：

1. 早发性老年环：40岁以下出现老年环者多伴有血脂谱异常，早发性老年环多见于家族性高胆固醇血症，但特异性不强；
2. 早发性角膜弓：约有28%的家族性载脂蛋白B100缺陷症患者可有角膜弓；
3. 角膜混浊：
4. 可见于家族性高TG血症和家族性LCAT缺陷症；
5. 脂血症眼底：严重的高TG血症（＞22.6mmol/L或2000mg/dl）使富含TG的大颗粒脂蛋白沉积于眼底小动脉而产生脂血症眼底；脂肪颗粒沉积于网状内皮细胞还可引起实质性器官（如肝、脾、心、肾、脑、网膜等）肿大和慢性炎症反应；
6. 其他病变：乳糜微粒血症尚可导致呼吸困难和神经系统症状；纯合子家族性高胆固醇血症可出现游走性多关节炎，但具有自限性；家族性混合型血脂谱异常和家族性高甘油三酯血症的患者多有肥胖。Ⅲ型高脂蛋白血症常伴有肥胖、糖尿病和甲状腺功能减退等其他代谢紊乱，又可使患者的血脂进一步升高。