老年性骨质疏松(senile osteoporosis,SOP)是指老年时期(65岁以上)发生的原发性骨质疏松,又称为Ⅱ型骨质疏松或退变性骨质疏松(involutional osteoporosis),骨密度(BMD)≤同人群峰值骨量均值的-2.5个标准差。老年性低骨量(senile osteopenia)是指老年期发生的骨量降低,其BMD<同人群峰值骨量均值的-1.0个标准差,但>-2.5个标准差。老年性低骨量/骨质疏松是严重威胁老年人身心健康的常见疾病。

老年性低骨量/骨质疏松的病因未明,但与老龄化及多种环境因素有直接关系。可能主要与氧化应激引起的增龄性骨丢失、骨细胞和成骨细胞功能衰退、性腺甾体类激素缺乏、钙和维生素D(VD)缺乏、肠和肾对矿物质代谢紊乱、内源性高皮质醇血症及继发性甲旁亢等有关。

增龄性骨丢失主要与氧化应激有关

增龄相关性骨丢失(age-related bone loss,ARBL)一般开始于40岁前后,一般女性的骨丢失速度快于男性,并一直持续至最后,骨松质和皮质骨的丢失量相当。但到妇女绝经时,由于雌激素水平显著下降,在原来ARBL的基础上出现加速性松质骨骨丢失。开始丢失的量较多(约绝经后数年内),随着时间推移,骨丢失速度逐渐减缓,但累积骨丢失量因性腺甾体类激素缺乏和老年两个或更多因素的叠加作用而逐年增加,但年龄是引起骨丢失和骨折的关键因素。增龄性骨质疏松的病因机制大约是:①氧化应激;②性腺甾体类激素缺乏引起抗氧化应激功能下降;③脂质氧化增强与PPARγ激活(部分与氧化应激有关);④内源性高皮质醇血症(部分与氧化应激有关)。

传统观点认为,雌激素缺乏引起骨质疏松,但是,在绝经前的相当早期(30岁间)即可出现骨丢失,这种与增龄相关的骨丢失现象显然不能用性激素缺乏来解释。近年的研究发现,氧化应激与增龄性骨丢失密切相关,其最突出特点是骨细胞和成骨细胞的数目减少和功能下降。目前,其发生机制仍未明了,但性激素缺乏可使这一过程加速,抑制多潜能干细胞向脂肪细胞分化,因此,增龄性氧化应激又与老龄性肥胖、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化等相关联。随着增龄,需要氧代谢过程中生成的H2O2和其他ROS增多,p66磷酸化进一步加重这一反应,过氧化物可氧化还原型细胞色素C,引起细胞凋亡。但是,衰老者的细胞抗氧化机制(如细胞自噬,autophagy)功能降低,骨细胞死亡增多。此外,长期存活的有丝分裂后细胞(long lived post-mitotic cells)不能维持细胞核孔的正常通透性,使核孔蛋白(nucleoporins)氧化,细胞死亡。随着增龄,Alox15表达和氧化应激增加,促进脂质过氧化,过氧化物9-HPODE与PPARγ结合,抑制其活性,形成的羟自由基参与氧化还原反应,刺激PUFA过氧化;9-HPODE转换为强氧化剂4-HNE,氧化型PUFA激活PPARγ,后者与β-连环蛋白作用,使其降解。Wnt信号减弱和PPARγ信号增强使成骨细胞生成障碍,凋亡增多,骨形成不足而脂肪生成增多。

骨衰老引起骨细胞和成骨细胞功能衰退

在骨组织中,骨细胞的寿命最长,可达50年之久(下表),骨细胞-骨细胞小管网络系统是骨代谢的重要物质基础,具有生物力学和代谢转换信息传递功能。骨细胞是由成骨细胞转换而形成的,其大致过程是:增殖型前成骨细胞(proliferating preosteoblast)→前成骨细胞(preosteoblastic osteoblast)→成骨细胞(osteoblast)→成骨细胞型骨细胞(Ⅰ型前骨细胞,osteoblastic osteocyte,type Ⅰ preosteocyte)→类骨质骨细胞(Ⅱ型前骨细胞,osteoid osteocyte,type Ⅱ preosteocyte)→Ⅲ型前骨细胞(type Ⅲ preosteocyte)→早期骨细胞(young osteocyte)→晚期骨细胞(old osteocyte)。老年人在成骨细胞转换成骨细胞的过程中,细胞容量和细胞器明显减少,最终使骨的代谢转换变慢,骨形成减少。

骨组织细胞寿命

骨组织细胞寿命

男性雌激素降低引起骨丢失

研究发现,雌激素对女性和男性均有骨保护作用。男性的雌激素水平与BMD相关;低浓度E2时皮质骨体积BMD (vBMD)与血E2呈正相关,高浓度时两者无相关;拐点为E2作用阈值,低于该值时导致骨丢失。但在小梁骨中,体积骨密度(vBMD)与E2仍相关,说明小梁骨缺乏阈值现象。老年人因性激素缺乏(下表),可诱发或加重氧化应激和骨丢失。

老年男性的性激素变化

老年男性的性激素变化

注:346例男性(Rochester,Minnesota),年龄23~90岁;*P<0.005

维生素D和钙缺乏引起骨丢失

VD是维持老年人骨骼和其他功能正常(免疫、认知、肌力、平衡功能等)的关键激素,VD缺乏可引起多种躯体疾病。VD缺乏在老年人中常见,特别是闭居在家和衰老的患者,由于阳光照射不足和皮肤功能衰退,随着增龄,紫外光作用下的皮肤合成VD减少。VD缺乏可引起继发性甲旁亢,骨转换加快,骨量丢失,骨矿化不良,髋部和其他部位骨折(下图)。低钙饮食引起VD代谢产物的转换增加,因此可加剧VD缺乏。此外,老年性骨质疏松患者骨松质中骨形态蛋白(BMP)-2及BMP-7的表达亦明显降低。

 Ⅰ型和Ⅱ型原发性骨质疏松症的骨量变化

Ⅰ型和Ⅱ型原发性骨质疏松症的骨量变化

注:Ⅰ:峰值骨量(PBM)期;Ⅱ:绝经后妇女的骨量快速丢失期;Ⅲ:增龄性骨量丢失期

在全球的许多地区居民的VD摄入量均明显不足,人群的血清25-(OH)D水平低于75nmol/L,而低于25nmol/L的地区(如南亚、中东)不少;引起VD不足或缺乏的主要因素是老龄、女性、高海拔、冬季、皮肤色素深、阳光接触少、不良饮食习惯等。因此,VD缺乏是全球的普遍卫生问题,而老年人因慢性VD不足所致的骨质疏松则更为突出。不但如此,VD缺乏与钙缺乏往往相伴而行,并与许多其他慢性疾病甚至某些肿瘤的发生有密切关系。

维生素D和钙缺乏相关性疾病

维生素D和钙缺乏相关性疾病

注:A级证据(有力证据)来源于多个大型流行病学/RCT干预/试验研究;B级证据(充分证据)来源于三个以上的良好观察或干预研究;C级证据(一般证据)来源于观察性研究;D级证据(间接证据)来源于相关疾病的动物模型研究。

骨形成与骨吸收减少

从骨重建的病理生理变化上看,老年性骨质疏松与PMOP是不同的。在PMOP患者中,骨丢失主要与破骨细胞骨吸收增强有关,引起骨小梁穿孔和断裂,骨的脆性明显增加。在老年性低骨量/骨质疏松中,骨丢失主要与成骨细胞功能与活性缺陷有关,致骨形成减少,而破骨细胞功能正常甚至还有不同程度减弱(继发性改变)。因此,骨小梁在每经历一次重建后变得更薄更细,最后使纤细的骨小梁穿孔、断裂甚至完全消失。皮质骨则表现为皮质厚度变薄和孔隙增大、增多。成骨细胞功能减退的原因可能主要与成骨细胞的细胞因子/生长因子调节失常有关,其中最重要的是IGF-1及其下游分子IRS-1和IRS-2。因为老年人IGF-1生成减少,而IRS-1和IRS-2是上调和维持成骨细胞合成代谢的关键因子。

甲状旁腺功能相对亢进

炎症反应与免疫功能异常对骨重建有直接影响。老年人往往存在不同程度的炎症反应与免疫功能异常,这些病理变化通过前炎症因子导致骨丢失。老年性骨质疏松患者PTH分泌增多,其原因与骨代谢功能降低以及甲状旁腺增生等有关,相对亢进的甲状旁腺功能又进一步加剧骨丢失。在破骨细胞前身细胞中,RANKL诱导的RANK活化刺激ROS和破骨细胞生成,转铁蛋白受体(transferrin receptor)TIR1参与线粒体生物氧化,铁-转铁蛋白复合物(iron-transferrin complex)Fe-Tf亦刺激线粒体生成ROS,并进一步促进破骨细胞的骨吸收活性,雌激素和雄激素分别通过受体抑制破骨细胞生成。在成骨细胞中,p66是氧化应激的关键因子,激活NF-κB,释放细胞因子,雌激素和雄激素通过ERK依赖方式抑制p66磷酸化。

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