乙酰胆碱

乙酰胆碱(acetycholine)是自主神经节细胞及节后神经效应器接头的一种神经递质。在神经节,Ach作用于烟碱样(N)受体而起兴奋作用,而在血管平滑肌则作用于M受体诱导血管舒张。近年来研究表明,外源性乙酰胆碱可能作用于血管内皮细胞,使之释放内皮细胞舒张因子(EDRF)和一氧化氮(NO),作用于平滑肌并使小血管舒张。组化研究证明,人类阴茎有胆碱能神经存在;超微结构研究也证实,人类阴茎组织中有小的神经纤维,特别是胆碱能神经纤维终末,内含较小的囊泡。在阴茎海绵体中,副交感神经兴奋会导致阴茎海绵体平滑肌松弛,而阴茎勃起的电生理研究证实,阴茎海绵体的平滑肌和血窦内壁上的内皮细胞上都存在M2和M3两种乙酰胆碱受体。离体的动物实验也发现,乙酰胆碱可以促使已经受去甲肾上腺素作用而强烈收缩的平滑肌舒张放松。这些研究让人想到,乙酰胆碱的确具有促进阴茎勃起的作用。但是也有一些研究提出质疑,既然乙酰胆碱可以促使阴茎勃起,那么为什么采用抗胆碱类药物,例如阿托品、溴丙胺太林(溴丙胺太林)等,无论是全身应用或阴茎海绵体内注射,并不能消除掉阴茎勃起呢?

针对这些疑问,有人做了一些深入研究,持相反意见。他们认为,临床上如果不恰当地应用抗胆碱类药物后,可以造成男子勃起功能障碍。又如,若采用神经节阻滞剂六烃季铵、安血定、美卡拉明,或采用大剂量M受体阻滞剂阿托品、溴丙胺太林(溴丙胺太林)等以后,并不能消除掉阴茎勃起,相反都能引起勃起障碍与不射精。由此可见,尽管乙酰胆碱有诸如控制阴茎勃起的作用,但其在性生理活动中的确切作用尚有待进一步阐明。Ach可能与神经释放的或血管组织本身含有的其他血管舒张因子协调作用。高冰、薛兆英证实,Ach通过诱导内皮细胞产生NO而致海绵体平滑肌舒张。罗刚、胡礼泉则发现,Ach通过升高阴茎组织中NOS活性使阴茎勃起,而PGE1、SNP和Papaverine诱导阴茎勃起,可能是通过其他途径来实现的。尽管对乙酰胆碱促进阴茎勃起的作用仍有争论,但是倾向于促进阴茎勃起的观点还是占据主要的地位,这个观点也与副交感神经专司阴茎勃起的理论相符合。

一氧化氮

一氧化氮(nitric oxide,NO)是一种属于非肾上腺素能、非胆碱能的神经递质。它和其他神经递质不同,是一种气体分子,很容易通过细胞膜,直接结合并激活鸟苷酸环化酶。它是一种由血管内皮释放的内皮舒张因子(EDRF)。经过十余年的深入研究,发现一氧化氮能够参与人体内包括人类的性生理活动在内的多种生理功能的调节。已经明确,一氧化氮是在一系列一氧化氮酶系(NOS)催化作用下合成。在还原型辅酶Ⅱ参与下,由NOS作用于L精氨酸的胍基氮末端后,随即产生等量的胍氨酸和一氧化氮。现已证实人、鼠及兔阴茎海绵体存在一氧化氮合酶(NOS),而且,NOS抑制剂阻止电刺激周围及中枢神经诱导的勃起反应,这些结果表明NO是中枢和周围神经元释放的强效神经递质,同时也提示神经是阴茎组织中NO的重要来源,离体去内皮海绵体组织对电刺激神经起舒张反应,而对Ach无反应,进一步支持了此观点。

目前已发现NOS有三种不同的类型,它们是不同基因的产物,这些同工酶已经分离纯化,克隆并定义为神经型(nNOS)、内皮型(eNOS)及诱生型(iNOS)。此酶的神经型同工酶,即nNOS,遍及整个自主神经系统,包括阴茎。因此,在多种不同神经末端可出现NOS免疫反应,包括盆神经丛、海绵体神经、海绵体内的神经末梢及相关的血管结构。丁玉强等(1994)用NADPH组织化学方法观察了大鼠盆神经节及阴茎勃起组织内NOS阳性纤维的分布。发现盆神经节内分布有大量NOS阳性神经元,其中大部分密集于盆神经进入端,而膀胱端稀少。阴茎深动脉及其分支螺旋动脉周围,阴茎和尿道海绵体的平滑肌小梁内均分布有NOS阳性纤维。阴茎勃起组织内未见NOS阳性神经元。

以往大量的免疫组织化学以及电生理研究表明,人类阴茎组织中的一氧化氮有血窦内皮细胞、海绵体平滑肌细胞和非肾上腺素能、非胆碱能神经纤维末梢两种来源,也即是nNOS及eNOS两类一氧化氮酶系所激发。人阴茎海绵体nNOS与eNOS免疫组织化学染色发现它们定位不同,nNOS分布于神经,eNOS则分布于内皮及平滑肌。nNOS 与eNOS在阴茎海绵体平滑肌舒张中发挥作用,但在此过程中,iNOS的存在(或其功能)知之不多。最近,发现在大鼠动脉内皮细胞表面及海绵体平滑肌有iNOS存在,提示三种同工酶在阴茎勃起过程中均发挥作用。另外,已从下尿道包括海绵体鉴别出新型的nNOS同工酶,免疫印迹技术发现阴茎中NOS的高活性主要由nNOS所致,提示NOS神经型同工酶最为丰富,并控制海绵体平滑肌的舒张及阴茎勃起。

一氧化氮促进性生理活动,尤其是促进阴茎勃起的基本作用机制是:增加组织内的环鸟苷酸(cGMP),促使阴茎平滑肌松弛,阴茎海绵体内的血窦广泛性充血。其具体步骤为:一氧化氮经过弥散,与阴茎平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶(GC)中的铁离子结合,使细胞质中的单磷酸鸟苷(GMP)和三磷酸鸟苷(GTP)产生环化构象的改变,使细胞质内的cGMP增加,而cGMP继而又会加速细胞内蛋白磷酸化过程,发挥松弛阴茎平滑肌的作用。

进一步研究还发现,阴茎海绵体中的副交感神经也可产生NOS的作用,所以一氧化氮的产生也与自主神经系统密切相关。性刺激时,海绵体NANC神经末梢以及内皮细胞合成并释放NO,nNOS是NO的重要来源,这是由于去掉或破坏内皮细胞后,舒张反应及勃起反应仍明显,NO激活可溶性鸟苷酸环化酶,后者使5-三磷酸鸟苷(GTP)转变成3,5-环鸟苷酸(cGMP)。cGMP作为细胞内第二信使分子,可以激活蛋白酶G(PKG),PKG可以使钙通道关闭和钾通道开放,从而诱导海绵体平滑肌舒张及阴茎勃起。NOS激发产生一氧化氮,而一氧化氮促进阴茎勃起的事实,也得到了动物实验的证实。向大白鼠或兔子的阴茎海绵体内注射NOS抑制剂,例如L-甲基精氨酸(L-NAME),可将预先已由电刺激激发的阴茎勃起抑制掉,然后再注入一氧化氮供体类药物,例如硝普钠,阴茎又重新勃起。从另一个角度看,也有报道采用甲基蓝这样的一氧化氮抑制剂,以消除阴茎的勃起,用于治疗阴茎异常勃起,也足以说明一氧化氮的促进阴茎勃起的作用。

NO在阴茎勃起过程中的关键作用可用动物及人体组织进行体外实验证实,也可用动物模型进行体内实验证实。电刺激(EFS)或M受体刺激可迅速诱导预先收缩的人海绵体平滑肌舒张。Ach的舒张作用依赖于内皮的完整,并且在NO释放后才起作用。EFS诱导的舒张反应在阿托品及胍乙啶存在下可维持而被河豚毒素阻断,表明有NANC神经递质参与,而且,当NOS被抑制时,人海绵体平滑肌对EFS的舒张反应完全被阻滞。NOS抑制剂,如N-硝基-L-精氨酸抑制EFS诱导的舒张反应可被大剂量的NO前体——L-精氨酸所逆转,证明NO是关键神经递质。用动物模型检测勃起反应也证实NO/cGMP通路是勃起过程的关键环节。电刺激大鼠及兔的海绵体神经可产生勃起反应。但可被NOS抑制剂阻断,而被外源性NO供体(L-精氨酸)逆转。有资料已经表明:海绵体NO/cGMP激活在诱发阴茎生理性勃起反应中起关键作用。

虽然大量的资料表明神经源性NO是介导海绵体平滑肌舒张及阴茎勃起的主要神经递质,但是,有些结果并不符合这一假设。转基因小鼠仍保持阴茎勃起及生育能力,提示这些遗传物质发生改变的动物在神经源性NO缺乏时,形成阴茎勃起的代偿机制。此实验结果向神经型NO是介导阴茎勃起的主要神经递质的假设提出质疑。然后,进一步的研究发现这些nNOS缺乏的大鼠,其海绵体血窦内皮及阴茎血管组织有大量的eNOS存在。而且阴茎勃起机制仍然涉及NO。因为NOS抑制剂,如L-硝基-精氨酸甲基酯(L-NAME)可阻断其勃起反应。而L-精氨酸可逆转此抑制作用。这些资料表明nNOS缺乏的大鼠,通过阴茎勃起的代偿机制而恢复勃起功能,尽管是不同的基因产物(eNOS),但介质是一样的(如NO)。

阴茎海绵体cGMP的水平升高时NO激活鸟苷酸环化酶的结果,其生物功能可被磷酸二酯酶(PDEs)所阻断。根据底物特异性,抑制剂的作用及对钙调素的敏感性,当前至少可将PDE分为7大家族,已发现人阴茎海绵体存在PDE2,3,5以及PDE4,主要与cGMP代谢有关的是cGMP特异性PDE5。抑制PDE5而组织cGMP降解的药物,能够增加舒张海绵体所需的cGMP含量,从而增强其介导阴茎勃起的正常生理过程。Sildenafil是强效的选择性PDE5抑制剂,就是通过这种途径增强EFS诱导的人阴茎海绵体舒张反应。阴茎勃起的动物模型也可用来证实PDE5抑制剂对NO介导海绵体舒张的促进作用,因此,Sildenafil及Zaprinast增强了NO/cGMP诱导的处于麻醉状态下狗的阴茎膨胀。对ED患者进行的临床实验观察到:Sildenafil抑制PDE5是其改善阴茎勃起功能的理论基础。

总之,大量事实表明NO是介导阴茎勃起的神经递质,通过激活鸟苷酸环化酶,使cGMP水平升高,最终导致细胞内钙离子浓度下降及平滑肌的舒张。nNOS存在于支配海绵体的神经元及相关血管组织中,表明NO是介导海绵体平滑肌舒张的节后神经递质,对舒张反应进行的功能评估明显支持其在此过程中的关键作用。NOS抑制剂的确完全阻断体外的EFS诱导的海绵体舒张反应,并且阻止活体动物阴茎膨胀,而抑制cGMP的降解,可使第二信使效应器——海绵体平滑肌舒张,改善ED患者的勃起功能。因此,对于性刺激反应,NO在阴茎勃起的生理过程中起着关键神经递质作用,最终引起海绵体舒张及阴茎勃起。虽然其他调节因子可与NO一起作用,但其他神经递质在阴茎勃起过程中如何发挥生理作用,还有待进一步证实。

一氧化氮也是大脑重要的细胞间信使,大脑内(视前内侧核MPOA和室旁核)的一氧化氮活性与男性阴茎海绵体功能有关。在一氧化氮与其他一些引起阴茎海绵体收缩的局部物质如血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和内皮素存在一定的关系。研究证明,血管紧张素Ⅱ使海绵体平滑肌收缩是由局部NO水平所介导的。NO和AngⅡ之间的平衡对海绵体平滑肌的收缩起重要作用。NO在阴茎内的主要作用是调节内皮素对血管的收缩作用。NOS抑制了α受体介导的血管收缩反应,使内皮素活性增强。对α受体刺激敏感性增加是因NO减少,致内皮素对血管收缩作用加强,其作用在勃起功能不全的发生中占重要地位。

最后,NOS活性低下可能是某些ED形成的病理机制。实际上,已发现NOS缺乏动物模型的一些致病因素,包括糖尿病、增龄、心血管疾病的危险因子及雄激素水平低下,所有这些均与ED有关。然后,人类NOS缺乏与特定类型ED的直接联系仍有待研究。

血管活性肠多肽

血管活性肠多肽(vasoactive intestinal polypetide,VIP)是由位于阴茎海绵体及尿道海绵体平滑肌和血管周围的自主神经末梢所分泌的一种神经递质,普遍认为属于非肾上腺素能、非胆碱能的类型。其参与性生理活动的机制也十分复杂,已知是通过与受体结合后活化腺苷酸环化酶(AC),或活化可溶性的鸟苷酸环化酶(GC),然后以环磷酸腺苷(cAMP)或cGMP作为第二信使而产生阴茎海绵体平滑肌松弛作用,并且在阴茎勃起时释放。胡存利等(1998)发现正常人及各类ED患者,在阴茎海绵体内注射血管活性药物后,所有阴茎发生了勃起,在阴茎勃起过程中,海绵体内血浆中VIP浓度显著升高。同时,周围静脉内注射罂粟碱和酚妥拉明混合液体的受检者,在静脉注射药物后,周围静脉血浆中VIP浓度没有显著性变化。从而证实,VIP是参与人类阴茎勃起反应的重要神经递质。

外源性VIP舒张血管及阴茎平滑肌,VIP无论局部应用于人、猴及狗的阴茎,均可使阴茎体积增大,此作用可认为是通过增加平滑肌内cAMP水平而实现的。后者可使细胞内Ca2+浓度下降而致平滑肌的收缩能力下降,VIP也有助于M型胆碱能递质的传递。已发现它与Ach可共存于某些副交感神经节后神经元中。人与动物阴茎组织的超微结构研究表明,VIP免疫反应阳性大囊泡与小的清亮的胆碱能样小囊泡共同存在于膨大的神经末梢。这可在阴茎组织内产生协同作用而诱导或维持阴茎勃起。实验研究证实,阴茎海绵体平滑肌对血管活性肠多肽还显示出剂量依赖性松弛,这种松弛作用在血管活性肠多肽用量较小时并不明显,随着剂量的不断增加,松弛作用也就越来越明显;实验研究也发现,在周围血管内注入血管活性肠多肽也可诱发犬的阴茎勃起。如果将血管活性肠多肽直接注入实验犬的阴茎海绵体内后,可增加阴茎周径,注射后2~4分钟,可出现最大阴茎勃起效应。

在临床上阴茎勃起障碍的患者中,不论其病因如何,其阴茎海绵体内含VIP的神经纤维及VIP水平均较正常人为低,且下降的程度与勃起障碍的程度相关。大部分糖尿病性ED患者阴茎组织VIP水平下降,然而,健康志愿者及ED患者海绵体内注射VIP不能诱导阴茎勃起。临床上应用血管活性肠多肽治疗勃起功能障碍的报告也很多,总体来讲,采用此类神经递质行人类阴茎海绵体内注射后,可以使阴茎长度增加4%~10%,周径增加5%~11%。但是有些应用报告认为,血管活性肠多肽促使阴茎勃起的作用尚不理想,有的仅表现为阴茎轻度肿胀反应,或阴茎长度和周径增加,但尚不足以性交,所以推测它并非是阴茎勃起机制中有重要地位的神经递质,不过有趣的是递质可通过不同的传导途径——cGMP(NO)及cAMP(VIP),最后产生相同的作用。这种多途径传导通路在某些疾病状态下可能很重要。

前列腺素

阴茎内的前列腺素(prostaglandin)种类很多,功能也各不相同,例如PGE2、PGE和血栓素(TXA2)等,其中PGE2是一种促使阴茎海绵体松弛的物质,能促进阴茎勃起;相反,PGE或TXA2则促使阴茎血管和阴茎海绵体平滑肌收缩,促使阴茎软缩。另外还有一种PGI2却具有促进阴茎勃起或软缩的双重作用。1986年,Ishii首先介绍应用前列腺素E1(PGE1)进行阴茎海绵体内注射。以后,又有学者相继报道采用PGE进行阴茎海绵体内注射治疗勃起障碍。进而Padma(1997)采用PGE进行尿道内灌注,导致阴茎勃起。其中PGE2是最广泛存在于男性生殖道内的前列腺素,也是已用来治疗勃起障碍最为普遍的药物。其机制为:PGE2通过与阴茎海绵体平滑肌内的PGE2受体相结合后,激活AC,促进细胞合成cAMP,促进阴茎海绵体平滑肌松弛。此外,PGE2还可以通过抑制血管交感神经末梢所释放的去甲肾上腺素,造成血管扩张,增加保证阴茎勃起所需要的血流量。

降钙素基因相关肽

降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)是一种于1983年采用基因工程所发现的非肾上腺素能、非胆碱能的肽类神经递质。它作用于阴茎海绵体血窦内皮细胞,通过与受体结合后,激活细胞内的AC,使得cAMP的浓度升高,松弛阴茎平滑肌而促使阴茎勃起,被认为是一种作用十分强烈的具有舒血管活性的多肽物质。已发现人阴茎海绵体有CGRP样免疫反应,在鼠阴茎组织提取物中发现许多CGRP结合部位。在骶神经中,CGRP仅存在于感觉纤维中。其在阴茎中正常的生理作用可能与勃起反射的传入神经有关。薛兆英、闫勇、郭应禄(1994)取动物海绵体平滑肌、阴部内动脉、静脉等组织离体灌注并活体海绵体内注射CGRP,证实对离体组织具有舒张作用,以海绵体平滑肌最强。活体海绵体内注射观察到动脉血流量增加,海绵体内压升高,阴茎明显胀大。刺激海绵体神经诱导阴茎勃起检测CGRP水平变化,发现在勃起高峰时,海绵体组织内CGRP增高,而消退期血浆内CGRP升高。从而证实CGRP可导致海绵体平滑肌松弛,减少阻力,增快动脉血流,是促使阴茎勃起的主要神经介质之一。在消退期也可能参与闭塞静脉的开放,加快回流的作用。

闫勇等还发现CGRP舒张阴茎海绵体平滑肌和阴茎血管的作用可能部分通过左旋精氨酸-一氧化氮-环鸟苷酸通路而实现。有实验证实,在动物的阴茎处于勃起状态时,阴茎海绵体组织内的降钙素基因相关肽的浓度几乎是勃起前的两倍,并且与阴茎海绵体广泛充血后所显示的腔内压力升高现象相一致。Steif等采用500μg降钙素基因相关肽注入人阴茎海绵体内,导致勃起反应,并且发现阴茎海绵体内动脉血流骤增,阴茎海绵体平滑肌松弛,静脉流出受到一定的阻碍,阴茎海绵体内压从勃起前的1.96kPa(20cmH2O)升高到7.6kPa(78cmH2O)。目前,已经有采用降钙素基因相关肽治疗勃起障碍的临床应用报告,但此项应用尚未广泛开展。

去甲肾上腺素

如前所述,去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)既是中枢性神经递质,又是周围性神经递质。作为中枢性神经递质,具有整体的促进性行为的作用,而作为周围性神经递质,作用于阴茎局部时,主要收缩阴茎海绵体平滑肌,促使阴茎软缩。因为去甲肾上腺素对平滑肌的收缩或舒张作用主要取决于α-肾上腺素能受体和β 肾上腺素能受体的比例关系。α-肾上腺素能受体占主导,产生收缩效应;β 肾上腺素能受体占主导,产生松弛效应。组织学和药理学研究表明:对阴茎海绵体交感神经刺激的反应可能是α-肾上腺能所介导的血管收缩占主导地位,而非β-肾上腺能所介导的血管舒张。

突触前去甲肾上腺素减少血管舒张递质的释放,同时,收缩突触后血管平滑肌。相反,从肾上腺能角度来看,激活M受体,同时激活α2受体,会使人海绵体组织去甲肾上腺的释放减少,因此,肾上腺能与胆碱能神经之间存在联系,在阴茎勃起或疲软时起作用。并且被认为是一种加快阴茎疲软或阴茎勃起的神经调节机制。

人类阴茎组织中,α-肾上腺素受体量大大超过β-肾上腺素受体(10∶1),有关β-肾上腺素能受体在阴茎组织中的作用尚待探讨。阴茎海绵体组织中α-肾上腺素能受体又分为两种:α1受体和α2受体,这两者在调节阴茎动脉平滑肌张力中起着重要作用,而α2受体阻滞剂育亨宾也曾被用来促使阴茎勃起,治疗勃起障碍。而近来研究表明,在海绵体间隙的平滑肌的NA受体中,以α1受体的作用尤为明显。故临床上,抑制NA效应的α-肾上腺素能阻滞剂,如哌唑嗪、酚妥拉明等,能导致海绵体平滑肌舒张,阴茎勃起。相反,拟α-肾上腺素受体激动剂,如间羟胺、麻黄碱、去甲肾上腺素、肾上腺素、去氧肾上腺素等,却能导致海绵体平滑肌收缩,阴茎软缩。因此,临床上采用α-肾上腺素能阻滞剂,如多沙唑嗪、坦索罗辛等,治疗男子性功能障碍。采用α-肾上腺素能激动剂,如间羟胺等,治疗阴茎持续勃起。

内皮素

内皮素(endothelin,ET)是存在于多数血管和阴茎海绵体组织内的一种短肽类物质,可由血管内皮细胞以及阴茎海绵体血窦内皮细胞产生,也可由阴茎海绵体平滑肌细胞合成,所以严格地讲,它并非是真正由神经末梢释放的神经递质。人类阴茎海绵体中存在有三种内皮素:内皮素1(ET1)、内皮素2(ET2)、内皮素3(ET3),其中以ET1对阴茎海绵体的收缩作用最强烈,其他两种较弱。ET1对阴茎海绵体组织及血管壁的收缩作用缓慢而持久,并且还能提高阴茎海绵体组织对儿茶酚胺类物质的敏感性,所以促使阴茎软缩的作用较为强烈。在阴茎海绵体中的ET1的受体有两种,即ETA 和ETB,其中以ETA数量为多。目前ET1已作为阴茎勃起组织中的一种新的递质而被研究。

神经肽-Y

神经肽-Y(neuropeptide-Y,NPY)属于胰多肽家族,由36个氨基酸残基组成,分子量4.2kD,与PHI(肽PH)和PYY(肽YY)结构和功能上极其相似,与其受体结合后,可影响哺乳类动物的食物摄取、血压和激素分泌,并可调节其性行为、体温、生物节律、情绪等功能。在中枢,NPY参与调控下神经系统最丰富的神经递质之一,具有许多生物学丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)的脉冲式释放和垂体促性腺激素的释放,进而间接影响睾丸的雄激素生成和精子发生,睾丸内有相当水平NPY及其多种受体mRNA和活性肽的表达,提示NPY可能直接参与了睾丸功能调节。有人通过体外电刺激人海绵体动脉和海绵体组织条可诱发双相收缩反应,肾上腺能拮抗剂抑制第2期收缩反应,但对1期反应无效。提示神经末梢释放的收缩神经递质不仅仅是去甲肾上腺素,神经肽也参与阴茎的神经传导。

这是因为它与去甲肾上腺素共同存在于肾上腺能节后神经元,并且与去甲肾上腺素一起参与诱导各种血管床的收缩。NPY是伴随着去甲肾上腺素由阴茎海绵体中的α-肾上腺素能神经末梢所释放,因此它与去甲肾上腺素一样,对阴茎海绵体平滑肌只有收缩作用。研究发现,在阴茎小动脉、阴茎背深静脉及环状静脉等周围,均存在这种递质。人阴茎海绵体组织内NPY的浓度约为28.6pmol/g,而环状静脉内的浓度约为28.6pmol/ g,都可直接作用于血管平滑肌,引起平滑肌收缩。尽管其作用与去甲肾上腺素相似,但并不受肾上腺素能阻滞剂的影响。当阴茎软缩时,NPY在阴茎内的浓度会增加;相反,当阴茎处于勃起状态时,NPY在阴茎内的浓度会减少。

其他

有研究表明5-HT的亚型5-HTID可通过周围神经通路对阴茎勃起产生抑制作用,不过它可能作为中枢神经递质而发挥更重要的作用。此外,还有一类称为P物质的肽类,现有资料表明P物质对海绵体平滑肌或与阴茎有关的重要血管有直接作用,与CGRP一样,P物质可能参与阴茎的感觉神经支配。但目前尚有争论,不明确其对生理性活动的实际影响,属于周围性神经递质。

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