脆性X综合征（fragile X syndrome，FXS）是一种导致先天性智力低下、发病率仅次于唐氏综合征的X连锁遗传病，新生儿发生率为0.4‰～0.67‰，占X连锁智力低下患者的1/3～1/2。男性发病率约为1/4000，女性发病率约为1/6000～1/8000，前突变的携带者在男性中约为1/800，而在女性中则高达1/100～1/200。
病因与分子学基础
1991年Verkerk等首次应用酵母人工染色体技术，在Xq27.3处成功克隆出家族性智力低下基因-FMR1（fragile X mental retardation1）。研究证明，该基因与FXS有密切相关。并证实FXS是一种单基因遗传性疾病，是由于Xq27.3的脆X智力低下1基因（FMR1）突变导致其5'端（CGG）n三核苷酸重复序列异常扩增，当扩增达到一定数目后便会出现该基因异常甲基化，使FMR1基因的转录功能降低，导致其编码的脆X智力低下蛋白（FMR）减少，引起相应的症状。
近几年来家系调查发现，FXS的遗传方式非常复杂，具有与一般遗传性疾病完全不同的特殊的遗传规律，很难用孟德尔规律来说明。
临床表现
不同年龄和性别的FXS患者临床表现不同，而且同一症状的程度也可不同，主要包括中度到重度的智力发育不全、大睾丸，常伴有大耳、单耳轮、下颌前突、腭弓高、淡蓝色巩膜、语言障碍、癫痫等。
- 特殊面容：包括脸长、前额突出、耳廓大、腭弓高、嘴大唇厚等。
- 大生殖器：巨睾丸，多数在青春期发生。睾丸体积大于正常同龄人的最高值即可称巨睾丸（macro orchidism）。正常成年人平均睾丸体积为1.8cm3，大于2.5cm3者为巨睾丸。
- 智力低下：男性患者中度以上智力低下者占80%以上，女性患者多表现为轻度智力障碍、学习困难，尤其计算能力差。青春期前的患者多为轻度智力低下，随年龄增长，智力水平下降，年龄较大者多为中至重度智力低下。另外抽象思维有明显缺陷。女性携带者有的可有轻度智力低下，一般认为是由于女性携带者的2X染色体中，正常X染色体随机失活，异常X染色体具有活性的结果。
- 癫痫发作：X染色体长臂上有基因突变时，约20%有癫痫发作。家系调查中统计癫痫发生率为33.3%。睡眠期易出现发作和脑电图（EEG）异常，其特点与中央-颞棘波型良性儿童癫痫相似。癫痫发作类型以强直阵挛性发作多见，其次为复杂部分性发作，发作一般不频繁，多发生在儿童或青少年期，成年后症状消失。EEG常见为一侧或两侧颞叶的中、高波幅棘波，睡眠状态下多见，临床无癫痫发作的患者也可见此EEG异常。
- 语言障碍：为本综合征常见的特征。Lubs等提出X染色体上有一个或几个与语言功能相关的基因。因此，X染色体异常可导致发声缺陷及言语障碍。常表现为会话和言语表达能力的发育严重迟缓，学语年龄延迟、词汇量少、语言单调、经常自言自语等。
- 行为障碍：绝大多数患者有多动、注意力不集中，情绪易激动，狂躁，有破坏行为，常撕坏衣物，打碎东西或突如其来的攻击行为。如对母亲等亲人或不相识的人进行突然袭击，给人以致命的伤害。孤独症也较常见，大多数患者表现为胆小、羞怯、温顺，在监护下可以参加简单的劳动如送牛奶等。但少数可有脾气烦躁表现。
诊断
FXS临床表现各异、复杂多样，单从临床特征方面无法进行早期诊断。因此遗传学方法成为诊断的主要依据。
根据2005年最新AC-MG指南对于以下几种临床情况应进行检测：①智力缺陷，发育迟缓，性格孤僻，行为体征疑为脆性X综合征者；②具有不明原因的智力障碍者；③具有脆性X综合征家族史者；④具有脆性X综合征或不明原因智力缺陷家族史，生育前进行遗传咨询者；⑤脆性X综合征携带者母亲的胎儿；⑥促卵胞激素升高并伴有卵巢早衰的妇女，特别是具有不明原因智力缺陷家族史者；⑦不明原因的新发震颤/小脑性共济失调患者，特别是伴有不明原因的智力缺陷家族史者。
目前可采用的检测方法是在细胞和分子水平上对FXS进行诊断和出生前诊断。
一、细胞遗传学方法：通过分析FXS的细胞遗传学标志染色体Xq27.3存在对叶酸敏感的脆性位点来诊断该病，但该方法费时、繁琐、产前诊断的可靠性差。
二、分子遗传学方法：分子生物学研究证实：当FMR-基因5′端（CGG）n重复扩增上升到230～1000次之间，就会产生FXS。检测方法包括：
- Southern印迹杂交：可以检测（CGG）扩增和甲基化，但需大量DNA，而且要用放射性核素。
- RT-PCR方法：可检测FMR1基因表达，此法建立在RNA水平上，技术要求高。
- PCR方法：可检测FMR1基因异常甲基化，该法适用于男性可疑患者的筛查。
- 蛋白水平检测：不仅可以诊断（CGG）扩增导致的FXS患者，还可以检出由于缺失、点突变导致FMR1基因不表达的患者，适用于群体筛查。因此仅用于男性患者的诊断，不适用于前突变携带者的筛查。
另外还可利用FMR1基因旁侧AC二核苷酸多态性通过家系连锁分析，转录水平检测等家系诊断。
治疗和预防
目前对FXS没有治愈的方法。常采用叶酸治疗，剂量一般为2.0～5mg/（kg•d），能改善患者运动能力、行为能力和语言质量，但效果不太明显。对癫痫发作者用抗癫痫药物，对躁狂的患者用抗躁狂药物均对改善行为有所帮助。对儿童患者除应用药物外，还要进行包括生理、心理等特殊教育在内的综合治疗，这样可能会取得较为满意的效果。
对存在智力低下、弱智伴癫痫、生长发育迟缓、孤独症等表现的患儿，或有FXS家族史的人群，应建议及早做脆性X染色体检查，另外需特别注意有相关表现的妇女计划妊娠时应去做检查。
目前对FXS尚缺少可靠的流行病学数据，更缺乏可行的人群干预方案。脆性X阳性者均应做家谱调查，发现杂合子应进行遗传咨询和产前诊断。发现Fra（X）阳性的男性胎儿应终止妊娠，如为阳性的女性杂合子，则可能为Fra（X）携带者或轻度智力低下患者。
