英文：fragile X chromosome syndrome（MIM 309550）；
同义名：fra X综合征，X连锁智力低下与大睾丸综合征、脆性X综合征，Martin-Bell综合征，Martin-Bell-Renpening综合征。
溯源与发展
1943年由Martin和Bell报，1969年由Lubs居一个X连锁的智力低下的家庭中发现了脆性部位，1977年Sutherland等用G显带技术显示，在脆X(fra X)染色体Xq27-q28带之间的片段呈细丝样，导致其相连的末端呈随体样结构。由于这一细丝样部位易发生断裂故称脆性部位(fragile site)。高分辨显带表明其脆性部位在Xq27.3。
fra X染色体综合征的主要症状之一是智力低下，是仅次于21三体综合征智力低下的常见病因，因而受到普遍重视，已成为当今临床医学遗传学研究的热点之一。
发病机制
由于本症主要为男性发病，故以往曾认为本症是一种X连锁隐性(XR)遗传病，是由女性携带者传递的，对有的女性携带者出现的轻度智力低下，则认为是该携带者的两条X染色体中的正常X染色体随机失活，而异常的fra X染色体却存在活性的结果。但是染色体并未发生任何缺失。应用氟脱氧尿嘧啶核苷(FUDR)，可诱导其脆性位点的表达。根据FUDR可抑制胸腺嘧啶合成酶的活性，因而提示fia X基因可能位于富含嘧啶的区域。应用DXS465探针对BssH Ⅱ酶解片段进行脉冲凝胶电泳分析结果，表明脆性X染色体综合征患者和大多数女性携带者存在异常的甲基化。其后，通过酵母人工染色体（YAC）克隆技术分离，获得了覆盖X染色体脆性部位区域的YAC克隆和黏粒克隆，并从中分离出能在人脑组织中表达的FMR-1(fragile X mental retardaUon-l)基因，此基因的mRNA约4.8kb。
进一步研究证明，FMR-1基因的5'端非翻译区有一段不稳定的cDNA序列，由(CGG)n三核苷酸串联重复序列组成。在正常人群中(CGG)n的拷贝数为6-46个（平均29个），女性携带者有60~200个拷贝数，而fra X综合征患者的CGG拷贝数大于200。男性患者后代的不稳定序列扩增倾向增大。由于这种不稳定DNA序列的唯一突变方式是其拷贝数的改变，突变的速率与拷贝数有关，且突变体具有与其上代不同的突变速度，故称动态突变(dynamic mutation)。这种遗传不稳定性可发生于减数分裂过程中，也可发生在体细胞的有丝分裂过程中。减数分裂时的不稳定性，表现在世代间的拷贝数改变：有丝分裂时的不稳定性表现在同一个体不同组织细胞的DNA中，呈现长度不同的多条杂交带，这在(CGG)n拷贝数超过200的个体中更为常见。这种遗传不稳定序列在不同世代中拷贝数的变化，可以解释以前无法解释的早现和不完全外显的现象。
临床分析表明，fra X染色体中的(CGG)n拷贝数小于200时，无临床症状（或症状不明显），称为前突变(pre-mutation)。拷贝数大于200时，FMR-1基因停止转录，相邻的CpG岛异常甲基化，临床症状显著，称全突变(full mutation)。在突变序列的传递过程中，存在着亲源与序列是否容易进一步突变的差异。FMR-1基因的前突变，只有通过女性的传递才能发展成全突变而出现明显、典型的临床症状。即fra X基因前突变，是一个不稳定的致病变异，这种前突变不表现出临床症状，但有发展成全突变而发病的潜力。
全突变基因和相邻CpG岛甲基化后，男性便发病，女性则依据正常基因所在染色体随机失活的程度而表现出不同的外显率。无症状的正常传递男(normal transmiting male，NTM)个体所具有的fra X基因处于前突变阶段。所以，从他获得此基因的女儿自然也是正常的，但这个女儿在胚胎发育和其卵细胞发生的减数分裂过程中，可使CGG征得序列进一步增加而发展成全突变，由她再传递给儿子时该男孩即发病：传给女儿时，该女孩成为女孩携带者或出现轻度症状。
遗传学：动态突变。在群体中，男性的fra X基因频率为1/1000，其中男性患病率为/1250，NTM的发生率为1/5000；女性中fra X基因率为1/700(受累者为1/2000)。因此，人群中fra X基因总频率为1/850，fra X基因有很高的突变率，约为1/3000配子。
临床表现
主要为男性发病。智力低下：75%男性患者呈中度智力低下(IQ50~70)，5%为严重智力低下（IQ在50以下），1/3的女性携带者有轻度智力低下。语言障碍，说话反反复复，低语（呈祈祷语言）。性情孤僻，多动症。方额、长脸，下颌大、前凸。耳大、后翻、大睾丸。
心血管损害：少数患者可有二尖瓣脱垂，升主动脉扩张。
诊断、预后
- 诊断：依据临床特征，一般可做出初步诊断，但需根据染色体检查和DNA分析才能做出准备诊断。
- 预后：预后差，应加强婚、育的优生指导。应用DNA分析可测出CGG重复序列的扩张程度和CpG岛甲基化情况，而做出准确诊断和产前诊断，以及携带者的检出，以利于优生指导。
