皮肤炎症的病理生物学研究

皮肤炎症的特点与时相

皮肤是人体和外界环境之间的第一道屏障。攻击皮肤的因素包括化学因素、微生物、冷热刺激、电离辐射以及机械性刺激等。这些外源性和内源性损伤因子可引起皮肤各种各样的损伤性病变，因此皮肤的局部和全身则发生一系列复杂的反应，以局限和消灭损伤因子，清除和吸收坏死组织、细胞，并修复损伤，这就是机体的防御性反应——炎症（inflammation）。炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，血管反应是炎症过程的中心环节。

在炎症过程中，一方面损伤因子可直接或间接损伤机体的细胞和组织；另一方面通过炎症充血和炎症渗出，可稀释、杀伤和包围损伤因子，同时机体通过实质和间质细胞的再生使受损伤的组织得以修复和愈合。可以说炎症是损伤、抗损伤和修复三位一体的综合过程。变质、渗出和增生是炎症的基本病理变化。变质属于损伤过程，而渗出和增生则属于抗损伤过程。炎症通常可依病程经过分为两大类：急性炎症和慢性炎症。急性炎症起病急骤，持续时间短，仅几天到一个月，以渗出病变为其特征，炎细胞浸润以粒细胞为主。慢性炎症持续时间较长，常数月到数年，常以增生病变为主，其炎细胞浸润则以巨噬细胞和淋巴细胞为主。致炎因子持续存在并且损伤组织是发生慢性炎症的根本原因。皮肤的慢性炎症除从急性炎症转化而来外，还可以其他方式发生。急性炎症反复发作，而发作间期无明显症状也是慢性炎症。慢性炎症还可潜隐缓慢地逐渐发生，临床上开始并无急性炎症表现，常见于细胞内感染（如结核杆菌、病毒感染），这些病原体的毒力不强，但可引起免疫反应；或持续存在的、对抗自身组织的免疫反应即自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）。

参与皮肤炎症的细胞及其作用

中性粒细胞

绝大部分的粒细胞属中性粒细胞。每微升血液中约有4 500个中性粒细胞。由于这些细胞的细胞核的形态特殊，又称为多形核白细胞。中性粒细胞在血管内停留的时间平均只有6~8小时，它们很快穿过血管壁进入组织发挥作用，而且进入组织后不再返回血液中来。在血管中的中性粒细胞，约有一半随血流循环，通常作白细胞计数只反映了这部分中性粒细胞的情况；另一半则附着在小血管壁上。同时，在骨髓中尚贮备了约2.5×10¹²个成熟中性粒细胞，在机体需要时可立即动员大量这部分粒细胞进入循环血流。

中性粒细胞在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用，它处于机体抵御微生物病原体，特别是在化脓性细菌入侵的第一线。当炎症发生时，它们被趋化性物质吸引到炎症部位。由于它们是藉糖酵解获得能量，因此在肿胀并血流不畅的缺氧情况下仍能够生存，它们在这里形成细胞毒，破坏细菌和附近组织的细胞膜。由于中性粒细胞内含有大量溶酶体酶，因此能将吞噬人细胞内的细菌和组织碎片分解，这样，入侵的细菌被包围在一个局部并被消灭，防止病原微生物在体内扩散。当中性粒细胞本身解体时，释出的溶酶体酶类能溶解周围组织而形成脓肿。

中性粒细胞的细胞膜能释放出一种不饱和脂肪酸——花生四烯酸，在酶的作用下，由它再进一步生成一组旁分泌激素物质，如血栓素和前列腺素等，这类物质对调节血管口径和通透性有明显的作用，还能引起炎症反应和疼痛，并影响血液凝固。

嗜碱性粒细胞

在白细胞中嗜碱性粒细胞占0.5%~1%，约50个细胞/μL。平均循环时间是12小时。这类粒细胞的胞质中存在较大和碱性染色很深的颗粒。颗粒内含有肝素和组胺。近年来发现嗜碱性粒细胞参与体内的脂肪代谢。当食物中的脂肪被肠吸收后，周围血液中的嗜碱性粒细胞数随即增加。嗜碱性粒细胞释放出肝素（heparin），激活在血浆中的脂肪分解。这是由于肝素作为脂酶的辅基增强了脂酶的作用，结果加快了由脂肪分解为游离脂肪酸的过程。

嗜碱性粒细胞释放的组胺与某些异物（如花粉）引起过敏反应的症状有关。

此外，嗜碱性粒细胞被激活时还释放嗜酸性粒细胞趋化因子A（eosinophile chemotactic factor A）的小肽，这种因子能把嗜酸性粒细胞吸引过来，聚集于局部以限制嗜碱性粒细胞在过敏反应中的作用。

嗜酸性粒细胞

血液中嗜酸性粒细胞占白细胞总数的2%~40%，即100~350个细胞/μL，血液中嗜酸性粒细胞的数目有明显的昼夜周期性波动，清晨细胞数减少，午夜时细胞数增多。这种细胞数的周期性变化是与肾上腺皮质释放糖皮质激素量的昼夜波动有关的。当血液中皮质激素浓度增高时，嗜酸性粒细胞数减少；而当皮质激素浓度降低时，细胞数增加。嗜酸性粒细胞的胞质内含有较大的、椭圆形的嗜酸性颗粒。这类白细胞也具有吞噬功能。IgE所介导的炎症反应和寄生虫引起的炎症特点是存在大量嗜酸性粒细胞浸润。嗜酸性粒细胞在体内的作用是：

1. 限制嗜碱性粒细胞在速发性过敏反应中的作用。当嗜碱性粒细胞被激活时，释放出趋化因子，使嗜酸性粒细胞聚集到同一局部，并从三个方面限制嗜碱性粒细胞的活性：一是嗜酸性粒细胞可产生前列腺素E使嗜碱性粒细胞合成释放的生物活性物质的过程受到抑制；二是嗜酸性粒细胞可吞噬嗜碱性粒细胞所排出的颗粒，使其中含有的生物活性物质不能发挥作用；三是嗜酸性粒细胞能释放组胺酶等酶类，破坏嗜碱性粒细胞所释放的组胺等活性物质。
2. 参与对寄生虫的免疫反应。在对寄生虫的免疫反应中，嗜酸性粒细胞有重要的作用。这类粒细胞的细胞膜上分布有免疫球蛋白Fc片断和补体C3的受体。在已经对这种寄生虫具有免疫性的动物体内，产生了特异性的免疫球蛋白IgE。寄生虫经过特异性IgE和C3的调理作用后，嗜酸性粒细胞可借助于细胞表面的Fc受体和C3受体黏着于寄生虫上，并且利用细胞溶酶体内所含的过氧化物酶等酶类损伤寄生虫体。在寄生虫感染、过敏反应等情况时，常伴有嗜酸性粒细胞增多。嗜酸性粒细胞化学趋化因子eotaxin介导嗜酸性粒细胞运动到靶器官。嗜酸性颗粒中含有的主要碱性蛋白（major basic protein）是一种阳离子蛋白，对寄生虫有独特的毒性，也能引起哺乳类上皮细胞的溶解，在免疫反应中损伤组织。

单核巨噬细胞

单核细胞胞体较大，直径约为15~30 μm，胞质内没有颗粒，它们约占血液中白细胞数的4%~8%。单核细胞来源于骨髓中的造血干细胞，并在骨髓中发育。当它们从骨髓进入血流时仍然是尚未成熟的细胞。与其他血细胞比较，单核细胞内含有更多的非特异性脂酶，并且具有更强的吞噬作用。单核细胞在血液中停留2-3天后迁移到周围组织中，细胞体积继续增大，直径可达50-80μm，细胞内所含的溶酶体颗粒和线粒体的数目也增多，成为成熟的细胞。固定在皮肤组织中的单核细胞称为巨噬细胞。激活了的单核细胞和巨噬细胞能生成并释放多种细胞毒素、干扰素和白细胞介素，参与机体防卫机制，还产生一些能促进内皮细胞和平滑肌细胞生长的因子。在炎症周围单核细胞能进行细胞分裂，并包围异物。单核巨噬细胞除了具有吞噬功能外，它们可被激活。激活的单核巨噬细胞表现为：细胞体积增大；溶酶体酶水平增高；细胞代谢更加活跃；吞噬和杀伤病原微生物的能力增强。能激活单核巨噬细胞的因子包括：致敏T淋巴细胞释放的IFN-γ、细菌毒素及其他化学介质，以及细胞外基质成分如纤维粘连蛋白等。激活的单核巨噬细胞可释放各种生物活性产物，有利于吞噬和杀伤病原微生物，但生物活性产物过多可导致组织损伤和纤维化。

淋巴细胞

淋巴细胞是慢性炎症中浸润的另一种炎细胞，它们在免疫应答过程中起着核心作用。根据细胞成长发育的过程和功能的不同，淋巴细胞分成T细胞和B细胞两类。在功能上T细胞主要与细胞免疫有关，B细胞则主要与体液免疫有关。

淋巴细胞运动到炎症灶主要是通过α4β1/VCAM-1、ICAM-1/LFA-1和淋巴细胞化学趋化因子介导的。淋巴细胞接触到抗原后可被激活，发挥细胞和体液免疫作用，当然亦可产生针对自身抗原的自身抗体。激活的淋巴细胞可产生淋巴因子，IFN--γ是其中之一，为主要的激活单核巨噬细胞的因子。单核巨噬细胞所产生的细胞因子反过来又可激活淋巴细胞，使炎症反应周而复始、连绵不断。

T细胞：在血液的淋巴细胞中，T细胞约占70%~80%．在血液和淋巴组织之间反复循环，还可以停留在外周淋巴器官如淋巴结中。淋巴细胞的寿命较长，一般为数月，有的长达一年以上。T细胞被特异性的抗原物质激活后，进行增殖和分化，形成在功能上各异的两类细胞，即T免疫效应细胞和T记忆细胞。

皮肤中分布着一群特殊的记忆T细胞，其表面标志是皮肤淋巴细胞抗原（cutaneous lymphocyte antigen，CLA）。CLA⁺T细胞在皮肤引流淋巴结中产生，在炎症时募集至皮肤。虽然其主要功能是免疫监视，但是CLA⁺T细胞亦参与多种炎症性皮肤病如银屑病、接触性皮炎、白癜风等的发生。炎症性皮肤病T细胞表面表达CLA，而其他组织的疾病T细胞表面CLA常阴性。而且，在皮肤炎症中，CLA不仅仅是T细胞的标记，也是一种黏附分子，介导T细胞与内皮细胞的黏附。

B细胞：在血液中B细胞约占淋巴细胞总数的15%。固定在B细胞膜表面的免疫球蛋白（主要是单体IgM和IgD）是抗原的特异性受体。当它们初次与某一个抗原接触而被致敏时，-音li分B细胞即分化成熟为浆细胞，浆细胞即开始生成对该抗原特异的免疫球蛋白并将它们释放到周围的组织液中，这就是抗体。只有当某些调节性因子，如由辅助性T细胞所释放的淋巴因子和巨噬细胞释放的IL-1存在时，B细胞才能被抗原激活。浆细胞不再在血液中循环，在它们生存的2-3天时间里一直停留在组织中。

有小部分受抗原刺激的B细胞发展成为记忆性B细胞，寿命很长，且保持特异性，由它们增殖生成的后代细胞也保持着这种特异性。当它们再次接触具有同样特异性的抗原时，便能迅速被激活，成为特异B淋巴母细胞。由记忆性B细胞增殖生成的后代细胞愈多，被特异性抗原激活的B细胞数也愈多。可见B细胞系统的“记忆”能力是取决于具有抗原特异性的记忆细胞数目的多少。

肥大细胞

肥大细胞在结缔组织中广泛分布。肥大细胞表面存在免疫球蛋白IgE的Fc受体，在对食物、昆虫叮咬、药物过敏反应及在寄生虫性炎症反应中起重要作用。肥大细胞为骨髓来源的CD34⁺细胞，体积较大，约10-30μm。形态多呈圆形、椭圆形、梭形或纺锤状。电子显微镜下，肥大细胞胞质丰富，含有大量的异染颗粒。全身结缔组织均有肥大细胞分布，但正常情况下，肥大细胞主要分布于皮肤的皮下组织、呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统、血管及淋巴管周围和神经周围，这种分布，使其产物较容易被上皮细胞、血管内皮细胞等利用。肥大细胞通过脱颗粒或转颗粒作用，可释放大量活性物质如组胺、肝素和多种细胞因子，释放后导致一些症状如充血、荨麻疹、腹泻、腹痛、头痛、呼吸困难、晕厥和心悸等。肥大细胞是速发型超敏反应的主要靶细胞，现已公认肥大细胞是一种免疫细胞。在超敏反应及其他IgE依赖性免疫反应中起关键作用。

与机体免疫系统中的其他效应细胞一样，肥大细胞能识别许多病原体并与之相吸附。肥大细胞膜上富含多种受体分子。这些受体分子能促进肥大细胞对细菌的识别与结合。肥大细胞主要通过两种机制识别病原体，即调理素依赖性和非调理素依赖性。

目前，人们不再认为肥大细胞只是在机体的超敏反应及其他病理状态中发挥作用。与机体免疫系统中其他效应细胞相比，肥大细胞具有一些独特的性质，使其在宿主防御中显得特别重要。这些特点是：

1. 肥大细胞位于宿主一环境界面，使得该细胞成为首先与入侵的病原体接触的炎细胞之一；
2. 该细胞为早期反应细胞因子（如TNFα及IL-24）的潜在来源细胞，这些早期反应细胞因子是启动宿主对病原体免疫应答及炎症反应所必需的；
3. 肥大细胞寿命长，可达数年，具有对相同刺激重复产生应答的能力；
4. 肥大细胞在循环系统中以未分化的定向前体形式存在，易于聚集在炎症部位并增殖分化为肥大细胞。因此，肥大细胞在机体对病原微生物的防御反应中发挥着重要作用。

介导炎症的介质

急性炎症的血管扩张、通透性增加和白细胞渗出的发生机制，是炎症发生机制中的重要课题。除了某些致炎因子可直接损伤血管内皮外，这些炎症反应主要是通过一系列化学因子的作用实现的。这些化学因子称为化学介质或炎症介质（inflammatory mediator）。炎症介质可来自血浆和细胞：来自血浆的炎症介质是以前体的形式存在，需经蛋白酶水解才能激活；来自细胞的炎症介质或以细胞内颗粒的形式贮存于细胞内，在有需要的时候释放到细胞外，或在某些致炎因子的刺激下即刻合成。多数炎症介质通过与靶细胞表面的受体结合发挥其生物活性作用，然而某些炎症介质直接有酶活性或者可介导氧化损伤。炎症介质作用于细胞可进一步引起靶细胞产生次级炎症介质，使初级炎症介质的作用放大或抵消初级炎症介质的作用。炎症介质可作用于一种或多种靶细胞，对不同的细胞和组织作用不同。炎症介质激活或分泌到细胞外后其半衰期十分短暂，很快衰变，并被酶降解灭活，被拮抗分子抑制或清除。

细胞释放的炎症介质

血管活性胺：包括组胺和5-羟色胺（5-HT）。组胺主要存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，也存在于血小板中。引起肥大细胞释放组胺的刺激包括：

1. 创伤或热等物理因子；
2. 免疫反应，即抗原与结合于肥大细胞表面的IgE相互作用时，可使肥大细胞释放颗粒；
3. 补体片段，如过敏毒素（anaphylatoxin）；
4. 中性粒细胞溶酶体阳离子蛋白；
5. 某些神经肽。

在人类，组胺可使细动脉扩张，细静脉内皮细胞收缩，导致血管通透性升高。组胺可被组胺酶灭活，组胺还有对嗜酸性粒细胞的趋化作用。

5-HT的作用与组胺相似，5-HT主要存在于血小板和内皮细胞。胶原纤维、凝血酶、ADP、免疫复合物、血小板活化因子（PAF）可促进5-HT释放。

花生四烯酸代谢产物：花生四烯酸（arachidonic acid，AA）是二十碳不饱和脂肪酸，是在炎症刺激和炎症介质（如C5a）的作用下激活磷脂酶产生的，在炎症中，中性粒细胞的溶酶体是磷脂酶的重要来源。在炎症刺激因子和炎症介质的作用下，激活磷脂酶如，使花生四烯酸通过环氧化酶或脂质氧化酶途径分别产生前列腺素（PG）和白细胞三烯（leukotriene，LT），可引起炎症和启动凝血系统。

环氧化酶途径可产生PGE₂、PGD₂、PGF₂、PGI₂和TxA₂。TxA₂主要由血小板产生，使血小板聚集和血管收缩。而PGL主要由血管内皮细胞产生，可抑制血小板聚集和使血管扩张。前列腺素还能协同其他炎症介质增加血管通透性和化学趋化作用。PG还在炎症的发热和疼痛中起作用，PGF₂使皮肤对疼痛刺激更为敏感，在感染过程中与细胞因子相互作用引起发热。PGD₂是肥大细胞主要的PG类代谢产物，与PGF₂和PGF_2α协同作用引起血管扩张和促进水肿发生。

通过脂质氧化酶途径可产生5-羟基花生四烯酸（5-HETE），5-HETE是中性粒细胞的化学趋化因子。所产生的LTB₄是中性粒细胞的化学趋化因子和白细胞功能反应（黏附于内皮细胞、产生氧自由基和释放溶酶体酶）的激活因子。LTC₄、LTD₄、LTE₄可引起明显血管收缩、支气管痉挛和静脉血管通透性增加。

脂质素（lipoxins，LX）是一种新的花生四烯酸活性代谢产物，具有抑制和促进炎症的双重作用。在中性粒细胞所产生的LTA₄基础上，血小板在12-脂质氧化酶的作用下可产生LX A₄和LX B₄。LX抑制中性粒细胞的化学趋化反应，但可促进单核细胞的黏附。LXA₄刺激血管扩张和抵消LTC₄引起的血管收缩。LX可能是LT内源性负调节因子。

阿司匹林和非甾体类抗炎药物可抑制环氧化酶活性，抑制PG的产生。糖皮质类固醇可抑制环氧化酶2的活性，抑制IL-1和TNF-α的表达，并能上调某些抗炎蛋白质的基因表达，发挥着抗炎作用。

白细胞产物：被致炎因子激活后，中性粒细胞和单核细胞可释放氧自由基和溶酶体酶，促进炎症反应和破坏组织，成为炎症介质。活性氧代谢产物的作用包括三个方面：

1. 损伤血管内皮细胞，导致血管通透性增加。
2. 灭活抗蛋白酶（如可灭活α₁，抗胰蛋白酶），导致蛋白酶活性增加，可破坏组织结构成分，如弹性纤维。
3. 损伤红细胞或其他实质细胞。

这些作用可被血清和组织中的抗蛋白酶系统抵消，α₁抗胰蛋白酶是主要的中性弹力蛋白酶的抑制剂，α₂巨球蛋白是另一种血清和组织分泌物中的抗蛋白酶成分。中性粒细胞溶酶体成分因中性粒细胞的死亡、吞噬泡形成过程中的外溢及出胞作用，溶酶体成分可外释，介导急性炎症。其中的中性粒细胞蛋白酶，如弹力蛋白酶、胶原酶和组织蛋白酶可介导包括胶原纤维、基底膜、纤维素、弹力蛋白和软骨等组织损伤，在化脓性炎症的组织破坏中起重要作用。中性蛋白酶还能直接降解C3和C5。

白细胞释放的氧自由基包括超氧阴离子、过氧化氢和羟自由基。它们还能与NO结合产生其他活性氮中间产物。这些介质在低水平情况下可促进趋化因子IL-8、细胞因子和内皮细胞白细胞间黏附因子的表达，增强和放大炎症反应。在高浓度情况下可引起组织损伤、内皮损伤、血管通透性增加，灭活抗蛋白酶系统，造成细胞外基质破坏增加，并能引起肿瘤细胞、红细胞以及实质细胞的损伤。

细胞因子：细胞因子主要由激活的淋巴细胞和单核细胞产生，可调节其他类型细胞的功能，在细胞免疫反应中起重要作用，在介导炎症反应中亦有重要功能。

在炎症过程中产生的细胞因子可分为五类：

1. 调节淋巴细胞激活、增殖和分化的细胞因子，如IL-2和IL-4可促进淋巴细胞增殖．IL-10和TGF-β是免疫反应的负调节因子；
2. 调节自然免疫，如TNF-α、IL-1β、IFN-α、IFN-β和IL-6；
3. 激活巨噬细胞的细胞因子，包括IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-5、IL-10、IL12；
4. 对各种炎细胞的化学趋化因子；
5. 刺激造血的细胞因子，包括IL-3、IL-7、c-kit的配体、GM-CSF、M-CSF、C-CSF和干细胞生长因子。

其中TNF-α和IL-1是由激活的巨噬细胞产生，TNF-β是由激活的T淋巴细胞产生，IL-1还可由许多细胞产生。在内毒素、免疫复合物和物理性因子引起的炎症中TNF和IL-1通过自分泌和旁分泌的方式起作用。它们还可通过改变内皮细胞基因表达，激活内皮细胞产生其他炎症介质，产生引起基质重构的酶，增加在内皮细胞表面形成血栓的能力。TNF可促进中性粒细胞聚集，使间叶细胞释放蛋白溶解酶。TNF和IL-1可引起发热、食欲不振，促进骨髓向末梢血循环释放中性粒细胞，促进ACTH和肾上腺皮质类固醇的释放。TNF可引起败血症患者血压降低、血管外周阻力降低、心率加快和血液pH值降低。TNF-α还可引起恶病质。

化学趋化因子是一组小分子蛋白质，有的对中性粒细胞有化学趋化作用，有的对单核细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴细胞有化学趋化作用，有的对淋巴细胞有特异性的化学趋化作用。最近发现一类新的化学趋化因子，可使单核细胞和T淋巴细胞黏附于内皮细胞，并对它们有吸引作用。其中CXC类化学趋化因子主要作用于中性粒细胞，是在TNF和IL-1的作用下，由激活的巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞产生的，IL-8便是一个典型的例子。CC类化学趋化因子包括单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）和巨噬细胞炎症蛋白1α（macrophage inflammatory protein 1，MIP-1α），两者主要吸引单核细胞。此外，某些细胞因子可吸引CD4⁺细胞，而约塔辛（eotaxin）对嗜酸性粒细胞有化学趋化作用。

血小板活化因子：血小板活化因子（ platelet activating factor，PAF）是另一种磷脂起源的炎症介质，由嗜碱性粒细胞、血小板、中性粒细胞、单核巨噬细胞和血管内皮细胞产生，可分为分泌型和细胞膜结合型。在极低浓度下可使血管扩张和小静脉通透性增加，其作用比组胺强100~10000倍。PAF可引起白细胞与内皮细胞黏附，促进白细胞化学趋化和白细胞脱颗粒。PAF 一方面可直接作用于靶细胞，还可刺激细胞合成其他炎症介质，特别是PG和白三烯的合成。

一氧化氮：一氧化氮（NO）可引起小血管扩张，抑制血小板黏附、激活、聚集和脱颗粒，抑制肥大细胞引起的炎症反应，是白细胞向炎症灶集中的抑制因子。由一氧化氮合酶产生的活性产物有杀灭病原体活性，NO与活性氧产物反应可产生多种杀灭病原微生物的代谢产物，在宿主防御反应过程中NO产生增加，在实验动物模型中灭活诱导型一氧化氮合酶可使病原微生物复制增加。

神经肽：P物质可传导疼痛，引起血管扩张和血管通透性增加。

体液中产生的炎症介质

血浆中有三种相互关联的系统，即激肽、补体和凝血系统，为重要的炎症介质。

激肽系统：激肽系统激活最终产生缓激肽，后者可引起细动脉扩张、内皮细胞收缩、细静脉通透性增加，以及血管以外的平滑肌收缩。缓激肽很快被血浆和组织内的激肽酶灭活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期。

补体系统：补体系统由一系列蛋白质组成。补体的激活有三条途径：经典、替代和凝集素途径。补体可从以下三个方面影响急性炎症：

1. C3a和C5a（又称过敏毒素）增加血管的通透性，引起血管扩张，都是通过引起肥大细胞和单核细胞进一步释放炎症介质；C5a还能激活花生四烯酸代谢的脂质氧化酶途径，使中性粒细胞和单核细胞进一步释放炎症介质；
2. C5b引起中性粒细胞黏着于血管内皮细胞，并且是中性粒细胞和单核细胞的趋化因子；
3. C3b结合于细菌细胞壁时具有调理素作用，可增强中性粒细胞和单核细胞的吞噬活性，因为在这些吞噬细胞表面有C3b的受体。

C3和C5是最重要的炎症介质。除了前述的激活途径外，C3和C5还能被存在于炎症渗出物中的蛋白水解酶激活，包括纤维蛋白溶酶和溶酶体酶。因此而形成中性粒细胞游出的不休止的环路，即补体对中性粒细胞有趋化作用，中性粒细胞释放的溶酶体又能激活补体。

凝血系统：Ⅻ因子激活不仅能启动激肽系统，而且同时还能启动血液凝固和纤维蛋白溶解两个系统。凝血酶在使纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程中释放纤维蛋白多肽，后者可使血管通透性升高，又是白细胞的趋化因子。

纤维蛋白溶解系统可通过激肽系统引起炎症的血管变化。由内皮细胞、白细胞和其他组织产生的纤维蛋白溶酶原激活因子，能使纤维蛋白溶酶原转变成纤维蛋白溶酶，后者通过如下三种反应影响炎症的进程：

1. 通过激活第Ⅻ因子启动缓激肽的生成过程；
2. 裂解C3产生C3片断；
3. 降解纤维蛋白产生其裂解产物，进而使血管通透性增加。

细胞内炎症信号传导通路

Janus激酶-信号转导转录激活因子（Janus kinasesignal transduction and transcription activator, JAK-STAT）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）是细胞内三条重要信号通路，对于维持细胞的正常生理功能具有重要意义。

JAK-STAT通路：JAKs家族由JAK1~3和TYK2等4个成员构成，都属于非受体型的酪氨酸蛋白激酶（PTK）。研究证实，JAKs主要由细胞因子受体超家族活化。细胞因子与受体结合后，其受体的胞内部分发生二聚体化，JAKs与二聚体化受体的box功能区结合并发生磷酸化而激活。活化的JAKs进一步诱发二聚体受体复合物周围的PTK底物活化，包括细胞因子受体型PTK、JAKs家族的成员、STATs等。STATs是JAKs激酶底物，同时也是一种含SH2功能域的DNA结合蛋白。STATs可通过SH2功能域与二聚体受体复合物的酪氨酸位点以及JAKs上的KLD功能域结合。胞质内活化的STATs通过SH2功能域形成同源或异源二聚体，这些二聚体通过特定的机制移位到细胞核内，调控基因表达。

MAPK通路：MAPK是介导细胞反应的重要信号系统，存在于多种生物的细胞内。MAPK家族成员包括ERK1/2、c-jun氨基末端激酶（c-jun amino terminal kinase，JNK）、应激激活蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）和p38。ERK分为ERK1和ERK2（分别为p44和p42）两个亚型，主要参与细胞内增生、转化及分化的信号转导；JNK和p38又被称为“应激诱导”的MAPK，可被多种应激刺激活化，如脂多糖（LPS）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-1、渗透压改变以及紫外线辐射等。

MAPK的信号转导遵循保守的3级激酶级联传递模式。首先，细胞外刺激通过细胞膜上的受体激活MAPK激酶激酶（MAPKKK）；MAPKKK活化后，接着激活MAPK激酶（MAPKK）；信号转导的最后一级就是MAPKK激活MAPK。但是，不同的MAPK家族成员有不同的上游激酶，通路之间存在复杂的交汇作用。

NF- κB信号转导途径：NFκB存在于多种细胞内，并广泛参与基因转录的调节。许多NF-κB在核内的基因结合位点是细胞非特异性的。迄今为止，已发现至少5个NF-κB家族成员，即c-Rel、NF-κB1（p50/p105）、NF-κB2（p52/pl00）、ReIA （p65）和ReIB。NF-κB 一般形成二聚体形式（还有三聚体形式）存在于细胞质内，其中最重要的是p50/p65二聚体。不同的二聚体可以影响NF-κB与DNA不同位点结合，从而调控不同的基因表达。NF-κB在未激活时位于细胞质内并与IκB结合，形成无活性复合物。研究发现，IκB有多种亚型，包括IκBα、IκBβ、IκB-γ、IκBδ、IκBε、p100、p105和Bcl-3，其中IκBα尤为关键，它在核内对NF-κB的抑制作用最强，并且它被降解后恢复得最快。IκB的锚蛋白可以与NF-κB分子结构中的RHD结合，抑制NF-κB的活性。

NF-κB通路有两条信号转导活化途径：

1. 依赖IKB丝氨酸磷酸化途径。这是NF-κB通路活化最主要的途径，反应迅速，可使NF-κB在5秒内活化并达到峰值。
2. 依赖IKB酪氨酸磷酸化途径。只有少数细胞中存在该活化途径，这条途径是通过IKB酪氨酸磷酸化来活化NF-κB。该途径可使NF-κB的活性在2-4小时后达到峰值。活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）是此途径中重要的第二信使。

微血管与炎症

血管炎是指组织病理学上血管壁及其周围组织的炎症性改变，包括血管内皮肿胀、红细胞外溢、血管壁及周围有纤维蛋白样物质沉积及炎细胞浸润，严重者有血栓形成，甚至整个血管的破坏。皮肤血管炎可表现出谱系改变，在临床上可表现为红斑、丘疹、紫癜、皮下结节、水疱、血疱、坏死、溃疡等。发生机制包括循环免疫复合物的损害、抗内皮细胞抗体以及细胞免疫反应等。

荨麻疹性血管炎（UV）属于Ⅰ型变态反应。活化的Th2细胞分泌的细胞因子，如IL-24、IL-25和IL-213，对肥大细胞、嗜碱性粒细胞，尤其是嗜酸性粒细胞起趋化作用，这些细胞的IgE桥连受体与相应的抗原结合后，促使炎症介质的合成与分泌，进而诱导皮肤血管炎的发生。发生于Ⅱ型变态反应抗体直接针对内皮靶抗原，如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎、皮肌炎、Wegener 肉芽肿、微血管炎、硬皮病及白塞病，产生血栓性血管病变或淋巴细胞性血管炎。抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）在其发病中至关重要，故又称为ANCA相关性皮肤血管炎。Ⅲ型变态反应，即免疫复合物（IC）型血管炎，是IC沉积于小血管，尤其是毛细血管后静脉和微小动脉引起的血管及其周围组织的损伤，属于该型的血管炎包括冷球蛋白血症性血管炎、白细胞破碎性血管炎和结节性多动脉炎。Ⅳ型变态反应可能是肉芽肿性血管炎的机制，见于克隆病、结节病、结核及淋巴增生性疾病。

皮肤血管炎为原发于血管壁的炎症性疾病，其组织病理变化为血管壁及其周围炎细胞浸润、纤维蛋白样变性或肉芽肿、血管内皮细胞肿胀等。由致病因素直接作用于血管壁引起者为原发性血管炎；由邻近组织病变波及血管壁引起的炎症属继发性血管炎，是多种组织病变的损害之一。

血管炎的发病机制比较复杂，根据免疫学和病理学方面的研究分为免疫性与非免疫性两种，大多数为免疫性机制。

免疫性机制：分为免疫复合物沉积、细胞免疫及IgE的作用。血管炎的发生与免疫复合物沉积有密切的关系，大多数血管炎是免疫复合物疾病的一种表现形式。外来抗原或某些自身抗原产生相应抗体，形成抗原抗体复合物，沉着于血管壁的基膜，激活补体，产生多形核白细胞趋化因子，吸引多形核白细胞，释放多种蛋白酶，破坏血管壁引起栓塞、坏死、出血等变化，即产生血管炎。

非免疫性机制：如巨球蛋白血症时由于血液黏稠度增加而引起的血管炎；高血压病时由于血流动力学改变引起的血管炎。