由于角蛋白是表皮的主要结构蛋白，不难想象，角蛋白先天缺陷可以导致遗传性皮肤疾患。随着分子生物学及遗传学的进展，过去十多年的发现已证实了角蛋白先天缺陷与多种遗传性皮肤疾患的直接相关性。
单纯性大疱性表皮松解症
epidermolysis bullosa simplex，EBS：EBS是一种典型的常染色体遗传性水疱病。多为显性，也可为隐性，出生时即发病，特点是在轻微外伤的基础上发生大疱。临床上分为三型：
- Weber-Cockayne EBS（W-C EBS）是一种最轻型，水疱主要局限于手足，又称手足EBS。
- Dowling-Meara EBS （D-M EBS）又称疱疹性EBS，属于严重型，水疱全身泛发。其超微结构特征是基底细胞胞质内角蛋白聚集成块，这一点在其他两型并不明显。
- K$\ddot{o}$ebner EBS（K EBS）又称单纯性EBS，其严重程度介于其他两型之间。
早自20世纪80年代初期，人们已发现角蛋白纤维异常凝聚成块是EBS的早期改变，并意识到EBS是一种与角蛋白异常有关的疾病。直到1991年，携带突变K14基因的转基因鼠表现出类人EBS症状时，才真正认识到EBS来源于K14或K5基因的突变。随后的分子遗传学研究发现EBS患者的K14或K5基因上有点突变或小段缺失，导致角蛋白上单个氨基酸的替换或小段缺损。其遗传缺损染色体定位在第17或第12染色体上，与表皮Ⅰ、Ⅱ型角蛋白基因位点一致。至今，在EBS患者中已有近百种不同的基因突变被发现。
在D-M EBS患者，最常见的是在K14角蛋白中央α螺旋区1A部位存在单个碱基C→T或G→A突变，导致第125位上的精氨酸（CGC）被半胱氨酸（IGC）或组氨酸（CAC）所替代，表示为R125 C/H。W-C EBS病变中，较多见的是K5上T→G点突变，导致第161位点上的异亮氨酸被丝氨酸所取代（I 161S）。最近的一项对隐性K$\ddot{o}$ebner EBS家系遗传学研究发现，所有患者的基底细胞内均缺乏K14的表达。核酸序列分析显示，患者的一对同源染色体上K14基因同时突变，其第1内含子3’端剪切受点上A→C变异，引起转录过程中mRNA上部分或整个第2外显子被剪切掉，导致超前产生的翻译终止码（premature termination codon，PTC），从而K14角蛋白被截断在1B部位，175△X（X表示终止码stop）。
大疱性先天性鱼鳞病样红皮病
bullous congenital ichthyosiform erythroderma，BCIE：又称为表皮松解性角化过度型鱼鳞病（epidermolytic hyperker-atosis ichthyosis，EHI），是一种常染色体显性遗传性大疱病。出生时即发病，组织学上为典型的表皮松解性角化过度，因此有人简称为表皮松解性角化过度症（ epidermolytic hyperkeratosis，EH）。病变在基底层上方，角蛋白的凝聚及细胞溶解出现在棘层及颗粒层。转基因鼠及患者基因分析均证实是K10或K1的突变所致。常见的点状突变为K10 1A区，第156位点的精氨酸被组氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、脯氨酸或丝氨酸所取代（ R156H/C/L/P/S）。
Siemens大疱性鱼鳞病（ichffiyosis bullosa Siemens．IBS）是一种轻型病变，主要为K2e的突变，病变局限于颗粒层，与K2e的分布一致。
EH型表皮痣
epidermal nevi of the EH type，此病患者的部分子女有EH病变（K10突变所致），且患者本身为K10角蛋白突变镶嵌型，即K10突变仅在皮损处表皮可检出。这种镶嵌型的发生可能来自两种不同的细胞克隆增生所致，其中一组K10基因有突变，而突变发生在受精卵后。
表皮松解性掌跖角化病
epidermolytic palmoplantar keratoderma，EPPK： 组织学上也表现为典型的表皮松解性角化过度，病变局限于掌跖部，是掌跖部位特异性角蛋白K9突变所致。常见的突变为1A区第162基因上C→T突变，导致精氨酸被色氨酸所取代（R162W）。
先天性厚甲症
pachyonychia congenita，PC：最近先天性厚甲症也被发现属于角蛋白异常性疾病。此病临床表现为甲增厚、营养不良，有时伴有毛发缺陷及掌跖角化过度。核酸序列分析显示为角蛋白1A区的点突变，其中一例在K17上（N92D），另一例为K16（L130P），也可有K6突变。
念珠状毛发
常染色体显性遗传念珠状发，临床特征为毛干粗细不均呈周期性念珠状，毛发脆，萎缩变细部位易断，毛发脱失，病变可累及全头或其他部位。被检出由毛发角蛋白基因HB1、HB3或HB6基因突变所致。念珠状发患者常见的基因突变为HB1及HB6毛发角蛋白基因，E402K突变多见于HB1基因突变，E413K或E413D突变多见于HB6基因突变。仅见一例为E407K HB3基因突变。
其他疾病
在一些表皮疾病，角蛋白的表达也常有改变。如K16及K17是银屑病角质形成细胞增生过度的标志。表皮创伤或内环境不稳定时，表皮增生过度常引起K1及K10的减少，而K6或K16表达则增多。另外，在表皮癌变时，如鳞状细胞癌，表皮分化特异性角蛋白K1及K10的表达常明显降低，而单层上皮特异性角蛋白K8及K18的表达则明显增高。这些改变可能源于继发性的调控改变，而非角蛋白基因本身的原发性缺损所致。但这种改变是反映表皮分化状况的一种重要标志，常有助于原发性病因的鉴别。常见的表皮遗传性疾病的潜在缺陷及涉及的基因/蛋白见下表。
