局部毒性
制剂中的赋形剂或活性成分都有可能在用药部位产生局部毒性。局部毒性反应通常轻微且可恢复。主要的皮肤不良反应包括刺激、致敏、萎缩、产生粉刺、毛细血管扩张、瘙痒、刺痛和疼痛。原因可能是角质层干燥脱水（如制剂中乳化剂的去皮脂和油脂作用），也可能对表皮细胞或真皮细胞以及细胞组织结构产生的综合效应（如表皮、附属器等）。局部损伤可能直接发生在给药部位或在给药部位附近，也可能发生在停药之后。急性毒性有时会被制剂的治疗作用所掩盖，或很快被治愈，因而常是一过性的。
刺激反应大多取决于药物浓度，而不是药物的渗透性。降低具有刺激性药物的浓度可以使药物的不良反应减少，但同时也可能降低了治疗效果。长期使用较低浓度制剂治疗也是有效的，同时可使药物不良反应最小化；如用2%或5%的过氧化苯甲酰制剂代替10%的制剂。有时药物的刺激性可能就是药效，如免疫调节剂咪喹莫特，很可能是通过增强机体的固有免疫反应（炎症或刺激）而产生药效的。
药物经皮渗透也可引起皮肤接触性变态反应。变态反应依赖于抗原表达和提呈，药物经皮吸收达到可以与表皮或真皮中免疫效应细胞产生相互作用的水平时才有表现。因此，药物的接触过敏性与所有能影响经皮吸收的因素都相关。
系统毒性
外用药物潜在的系统毒性应该重视。一般来说，局部用药比其他途径用药更安全，但也可引起系统（包括中枢神经、心脏、肾脏等）毒性的发生，可致畸、致癌。毒性可能与药物本身、药物的代谢产物或赋形剂中的成分有关。
局部用药的动力学与其他途径给药的动力学之间的差别非常大。局部用药没有肝脏的首过代谢。有些药物（如水杨酸）肠道给药毒性相对较低，但外用可能出现明显的中枢神经系统毒性。另外，角质层有储库作用，可以储存大量的药物，在随后的很多天内缓慢释放，进入系统循环。
经皮产生的毒性直接与经皮吸收相关，因此影响吸收的因素（药物浓度、赋形剂、使用封包、给药部位、给药次数、用药时间以及皮肤状态等）同样也能影响毒性。用6%水杨酸优塞林制剂治疗银屑病11天可导致鼻出血和耳聋，而相同浓度水杨酸霜封包给药4天治疗皮炎（给药面积相同）．即可导致幻觉。肝脏或肾脏疾病可影响药物的清除，也可增加药物的潜在毒性。
幼儿的体表面积与体积之比较大，因此发生经皮吸收毒性的风险比成人高。在治疗儿童大面积皮肤疾病时必需有选择地使用药物、制剂和给药量。急性暴发性皮肤病（如银屑病、特应性皮炎）需大面积用药，应缩短疗程；另外，由于用药量和用药次数的增加，患处皮肤药物经皮吸收量增多，使药物发生系统毒性的可能性呈指数倍增加。此时必须指导患者用药，以避免发生不良反应。当皮损面积超过体表面积20%~25%时不提倡外用治疗。
外用给药偶尔也会导致过敏性休克。杆菌肽软膏用于皮损或破溃皮肤时，如患者是敏感体质，可导致速发型（I型）高敏反应。有些农药、化学毒物能快速透过皮肤进入靶器官，产生非免疫性急性毒性反应。
