7.6.4 肾素抑制剂的结构优化

肾素属于天冬氨酸蛋白酶家族成员，催化血管紧张素Ⅱ的生成，肾素抑制剂可阻止血管收缩，治疗高血压症。辉瑞公司研究非过渡态类似物的肾素抑制剂，经高通量筛选发现化合物21对肾素有弱抑制活性，Kd ＝ 3571nmol/L。化合物21向先导物优化（hit-to lead）的过程中，将B环的N原子移至间位，并环合成四氢喹啉环，经平行合成和评价化合物活性，得到有代表性化合物22，活性提高近7倍，化合物22的甲氧丙基结合于S3腔中，四氢喹啉环进入S2中，但仍未完全充满S2腔。后来辉瑞公司深入研发的结构类型集中在苯并嗪酮母核上，经过系统优化，化合物26的活性、物化和药代性质都有了明显的改善［ 19 ］。