[速览]第三十五章 遗传性疾病的治疗（一）——肝豆状核变性

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），又称Wilson病（Wilson disease，WD），于1912年由英国学者Kinnear Wilson详细描述而得名。至今，WD仍然是世界上少数几种可治的神经系统遗传性疾病之一，关键是早确诊、早治疗以及终身治疗，这可使大多数患者生活质量提高，寿命明显延长。;又因为肝脏的损害，使得血循环中与清蛋白和组氨酸疏松结合的铜离子无法有效进入肝细胞得到处理，加上肝细胞破坏后释放入血液的一部分铜，造成血清中疏松结合性的不稳定铜离子浓度增加，这种铜离子极易沉积于各种组织。另一方面，梁秀龄、侯国庆等首次建立了肝豆状核变性患者及正常人的原代培养的肝细胞模型，证实A778L突变的ATP7B蛋白在肝细胞内的定位及高铜诱导下的重定位发生障碍，以致无法合成铜蓝蛋白及从胆道排铜，从而在分子水平上初步阐明了中国人肝豆状核变性常见类型的发病机制。;WD患者其临床表现一般可分四期：①症状前期（presymptomatic）：铜在肝、脑、肾等部位逐渐沉积，而无相应临床表现。既往未报道无神经系统症状的WD患者脑葡萄糖代谢的情况，而我科先前对WD进行的SPECT研究，发现肝型WD患者的SPECT多巴胺转运体明显下降，结合本研究的发现，提示WD患者的脑代谢障碍损害，可早于临床神经系统症状的出现而存在。本研究中，9例脑型WD患者经过7～13个月的驱铜治疗后，临床症状有所改善，获得改善的症状体征包括：肌强直、运动迟缓、构音障碍、吞咽障碍、震颤和流涎。对症状改善的患者复查18F‐FDG‐PET脑显像发现，只有尾状核的代谢水平有明显改善，其他改善不明显。;本病的误诊非常普遍。梁秀龄早在1985年分析该院住院的43例WD患者时已提出，误诊时间（指患者已出现WD的基本病征至临床确诊所需的时间）最短1个月（1例），最长15年（1例），有15例（34.8%）需4年以上才确诊，误诊疾病多达32种。报道1011例WD患者有51.04%被长期误诊(516/。1011）能在首发症状出现3个月获得正确诊断。另一方面，必须十分重视WD症状前患者与WD杂合子（病理基因携带者）的鉴别，由于两者的表型都正常，故准确鉴别非常困难，但又非常必要，因为症状前患者迟早会发病，应尽早治疗和终身治疗。经上述治疗后不少患孩的肝功能逐渐恢复正常，也没有新的肝症状或WD的其他症状出现，这从治疗方面支持了WD的诊断。;Wilson病是神经遗传病中少数治疗效果较好的疾病之一，早期诊断、早期治疗，大多数患者预后较好。但由于人日常饮食必然会摄入一定量的铜，故应终身维持治疗，停药不当可能引起症状的急剧恶化。由于本病是单基因遗传病，根治办法应该是基因治疗，然而迄今基因治疗仍处在动物实验阶段。肝移植治疗是目前最有效的治疗方法，但临床上还未能作为常规治疗手段（见后述），故现阶段对WD的治疗仍以药物治疗为主。另外，对于重症或终末期WD患者，清蛋白透析、血浆置换和血液透析等方法，可以在短时间内使体内游离铜的水平降低，还可清除体内其他毒性物质，为患者进行肝移植治疗赢得更多的机会和时间。