10.5.3.4 CB2受体阻断剂

大麻素-2受体（cannabinoid-2 receptor，CB2）主要表达于免疫系统细胞中，其阻断剂可调节免疫系统功能。但进一步研究发现化合物26对大鼠钙通道和CYP 2C9有抑制作用，这些副作用可能与含有三个苯环有关，将中间的苯环用螺环丙基哌啶替换，化合物27仍保持对CB2的高选择性抑制活性，对钙通道的抑制作用降低了16倍，对CYP 2C9的抑制作用由原来的3.5 μ mol/L提高到30 μ mol/L。通过优化和SAR分析，得到化合物32，活性和选择性进一步提高，对人S1P1受体的EC50 ＝ 0.55nmol/L，对S1P3受体的EC50 ＝ 8200nmol/L，对灌胃小鼠降低外周淋巴细胞24h的ED50 ＝ 0.095mg/kg ［ 17 ］。