乳腺癌干细胞的假说具有重要的临床意义，包括最近发展起来的肿瘤治疗，大部分都是基于发现的某个因素可以促进动物模型的肿瘤进展。作为乳腺癌干细胞，它可能会存在化疗、放疗的抵抗，更有效的治疗方式需要靶向特殊的细胞群，而干细胞的自我更新能力则是一个潜在的治疗靶点。Gupta的团队最近完成了一个靶间乳腺癌干细胞的化合物筛选，如盐霉素（Salinomycin）。调节乳腺癌干细胞的转导通路包括Notch、PI3K-Akt、Wnt、Hedgehog和p53。Notch通路是另一个潜在的治疗靶点，包括TGF-β，与EMT有关系。大约50%的乳腺癌Notch通路缺失，因为产生了大量的Notch抑制物如NUMB。Notch的激活需要γ分泌酶蛋白水解酶（proteolytic enzyme gamma secretase），而在乳腺癌干细胞的基因印迹分析中，经典的Notch通路是上调的。最新的证据提示，BRCA-1携带患者和散发的HER过表达型乳腺癌存在乳腺癌干细胞的自我更新通路异常。有研究提示，乳腺癌干细胞与化疗抵抗性有关，但是EGFR/HER-2抑制剂拉帕替尼（Lapatinib）对其会有影响。分子机制研究提示，HER-2是通过PI3K-Akt来刺激自我更新的。
靶向Notch与HER-2
Notch在正常和乳腺癌干细胞中都具有重要作用。Notch与HER-2的关系是HER-2的启动子包括Notch的结合位点。Magnifico证明，HER-2过表达的患者中Notch信号转导通路是上调的。在Notch信号转导通路，使用miRNA干扰和γ分泌酶（γ secretase），可以下调HER-2的表达，导致乳腺癌细胞球囊形成减少。这些研究证明Notch与HER-2通路存在相互作用，同时调控乳腺癌干细胞。
两者的关系有很重要的临床意义，为后续研究提供了生物学解释——为何使用拉帕替尼新辅助治疗可以减少乳腺癌干细胞的数目。这些研究也提出了一个重要问题，临床上有显著HER-2蛋白过表达的患者却没有HER-2基因扩增。曲妥珠单抗可能抑制没有HER-2基因扩增的乳腺癌干细胞，这意味着没有HER-2基因扩增的乳腺癌患者也能从曲妥珠单抗治疗中获益。
PTEN/PI3 K/Akt与Wnt/β-连环蛋白
Korkaya团队，用小鼠模型证明，PTEN/PI3 K/Ak/β-连环蛋白通路在乳腺癌干细胞中起重要的调控作用。球囊细胞Akt的磷酸化升高，同时伴有GSK3-β磷酸化和β-连环蛋白激活。由于Wnt/β-连环蛋白通路被证明与干细胞的维持有关，提示Akt的HER-2信号转导通路可以靶向乳腺癌干细胞。事实上，动物模型已经证明Akt抑制剂哌立福新（Perifosine）可以减少乳腺癌干细胞的数目。
靶向乳腺癌微环境
除了调控乳腺癌干细胞的信号转导外，还可以调节乳腺癌干细胞的微环境。上面提到乳腺癌干细胞相关通路Wnt、Notch、Hedgehog可以通过炎症细胞、成纤维细胞和MSc形成一个细胞因子环路而相互作用。动物模型证明一些炎症因子如白细胞介素-6（IL-6）和IL-8，与乳腺癌干细胞的自我更新有关系。另外，化疗毒副作用可以上调IL-8产物，提高乳腺癌干细胞的比例。这些细胞因子的血浆水平与预后和转移有关。这些临床研究提示，细胞因子环路对于乳腺癌干细胞的调节具有很重要的作用，干扰这些环路可以靶向干细胞亚群。有趣的是，他汀类药物被报道可以降低乳腺癌的风险。最近发现，IL-8的受体CXCR1的抗体或者是CXCR1/CXCR2小分子抑制剂Repertaxin可以在动物模型中靶向乳腺癌干细胞。
miRNA靶向乳腺癌干细胞
CD44+/CD24-是癌细胞的重要表型。Liu及其团队证明了miR34a可以通过靶向CD44使其降解，可阻止小鼠前列腺肿瘤模型的生长。小鼠因为系统性导入miR34a而生存延长，这提示一个新的治疗前列腺癌的干细胞疗法。该研究思路可借鉴到miRNA靶向乳腺癌干细胞的治疗。但是，正常干细胞与肿瘤细胞有类似的调节通路，所以miRNA的靶向治疗对于正常组织的影响是值得考虑的。
miR34a的系统治疗并没有给小鼠带来毒性作用。在临床试验中，干细胞的靶向治疗中需要认真检测对正常干细胞的影响。一些早期的临床研究是针对干细胞设计的，包括白血病、黑色素瘤和乳腺癌，这些实验可以回答干细胞的靶向治疗是否安全，以及是否可以提高治疗效果。
（宋尔卫）
