乳腺癌干细胞与乳腺癌的治疗

乳腺癌干细胞的假说具有重要的临床意义,包括最近发展起来的肿瘤治疗,大部分都是基于发现的某个因素可以促进动物模型的肿瘤进展。作为乳腺癌干细胞,它可能会存在化疗、放疗的抵抗,更有效的治疗方式需要靶向特殊的细胞群,而干细胞的自我更新能力则是一个潜在的治疗靶点。Gupta的团队最近完成了一个靶间乳腺癌干细胞的化合物筛选,如盐霉素(Salinomycin)。调节乳腺癌干细胞的转导通路包括Notch、PI3K-Akt、Wnt、Hedgehog和p53。Notch通路是另一个潜在的治疗靶点,包括TGF-β,与EMT有关系。大约50%的乳腺癌Notch通路缺失,因为产生了大量的Notch抑制物如NUMB。Notch的激活需要γ分泌酶蛋白水解酶(proteolytic enzyme gamma secretase),而在乳腺癌干细胞的基因印迹分析中,经典的Notch通路是上调的。最新的证据提示,BRCA-1携带患者和散发的HER过表达型乳腺癌存在乳腺癌干细胞的自我更新通路异常。有研究提示,乳腺癌干细胞与化疗抵抗性有关,但是EGFR/HER-2抑制剂拉帕替尼(Lapatinib)对其会有影响。分子机制研究提示,HER-2是通过PI3K-Akt来刺激自我更新的。

靶向Notch与HER-2

Notch在正常和乳腺癌干细胞中都具有重要作用。Notch与HER-2的关系是HER-2的启动子包括Notch的结合位点。Magnifico证明,HER-2过表达的患者中Notch信号转导通路是上调的。在Notch信号转导通路,使用miRNA干扰和γ分泌酶(γ secretase),可以下调HER-2的表达,导致乳腺癌细胞球囊形成减少。这些研究证明Notch与HER-2通路存在相互作用,同时调控乳腺癌干细胞。

两者的关系有很重要的临床意义,为后续研究提供了生物学解释——为何使用拉帕替尼新辅助治疗可以减少乳腺癌干细胞的数目。这些研究也提出了一个重要问题,临床上有显著HER-2蛋白过表达的患者却没有HER-2基因扩增。曲妥珠单抗可能抑制没有HER-2基因扩增的乳腺癌干细胞,这意味着没有HER-2基因扩增的乳腺癌患者也能从曲妥珠单抗治疗中获益。

PTEN/PI3 K/Akt与Wnt/β-连环蛋白

Korkaya团队,用小鼠模型证明,PTEN/PI3 K/Ak/β-连环蛋白通路在乳腺癌干细胞中起重要的调控作用。球囊细胞Akt的磷酸化升高,同时伴有GSK3-β磷酸化和β-连环蛋白激活。由于Wnt/β-连环蛋白通路被证明与干细胞的维持有关,提示Akt的HER-2信号转导通路可以靶向乳腺癌干细胞。事实上,动物模型已经证明Akt抑制剂哌立福新(Perifosine)可以减少乳腺癌干细胞的数目。

靶向乳腺癌微环境

除了调控乳腺癌干细胞的信号转导外,还可以调节乳腺癌干细胞的微环境。上面提到乳腺癌干细胞相关通路Wnt、Notch、Hedgehog可以通过炎症细胞、成纤维细胞和MSc形成一个细胞因子环路而相互作用。动物模型证明一些炎症因子如白细胞介素-6(IL-6)和IL-8,与乳腺癌干细胞的自我更新有关系。另外,化疗毒副作用可以上调IL-8产物,提高乳腺癌干细胞的比例。这些细胞因子的血浆水平与预后和转移有关。这些临床研究提示,细胞因子环路对于乳腺癌干细胞的调节具有很重要的作用,干扰这些环路可以靶向干细胞亚群。有趣的是,他汀类药物被报道可以降低乳腺癌的风险。最近发现,IL-8的受体CXCR1的抗体或者是CXCR1/CXCR2小分子抑制剂Repertaxin可以在动物模型中靶向乳腺癌干细胞。

miRNA靶向乳腺癌干细胞

CD44+/CD24-是癌细胞的重要表型。Liu及其团队证明了miR34a可以通过靶向CD44使其降解,可阻止小鼠前列腺肿瘤模型的生长。小鼠因为系统性导入miR34a而生存延长,这提示一个新的治疗前列腺癌的干细胞疗法。该研究思路可借鉴到miRNA靶向乳腺癌干细胞的治疗。但是,正常干细胞与肿瘤细胞有类似的调节通路,所以miRNA的靶向治疗对于正常组织的影响是值得考虑的。

miR34a的系统治疗并没有给小鼠带来毒性作用。在临床试验中,干细胞的靶向治疗中需要认真检测对正常干细胞的影响。一些早期的临床研究是针对干细胞设计的,包括白血病、黑色素瘤和乳腺癌,这些实验可以回答干细胞的靶向治疗是否安全,以及是否可以提高治疗效果。

(宋尔卫)

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/13581.html

小程序

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学