紫杉类化疗药物治疗复发转移性乳腺癌

蒽环类单药和含蒽环类的联合化疗方案,是治疗晚期乳腺癌疗效最好的方案。随着蒽环类药物在辅助治疗中地位的确立,AC、EC、FAC、FEC等方案越来越多地用于乳腺癌的术后辅助化疗。当蒽环类辅助治疗后进展或复发以及晚期乳腺癌患者蒽环类方案治疗失败,后续救援疗效通常令人失望。

大量临床研究证实了紫杉类单药和联合方案在难治性和一线转移性乳腺癌中的作用,紫杉类很快获得乳腺癌治疗的适应证,已经在临床应用多年,是转移性乳腺癌单药最有效的药物和联合化疗方案主要的组成药物。

紫杉醇

紫杉醇体外抗肿瘤机制是促进微管蛋白聚合,抑制微管解聚,从而抑制肿瘤细胞分裂,导致肿瘤细胞死亡。早期临床研究发现紫杉醇单药有效率十分可观,根据过去用药的不同,有效率为23%~67%,用药越早有效率越高。疗效与当时的主流药物ADM可比。而且对蒽环类已经失败的患者,仍然有30%的有效率。说明紫杉醇与ADM不存在完全的交叉耐药,可用于蒽环治疗失败后的救援治疗。

1.紫杉醇与蒽环类的比较

2000年欧洲报道了一项紫杉醇与蒽环类在复发转移性乳腺癌一线化疗的Ⅲ期临床对照试验。研究设计的给药剂量:ADM 75mg/m2,15分钟输注;紫杉醇200mg/m2,3小时输注,均为3周方案。331例转移性乳腺癌患者随机分组接受一线治疗,结果显示,ADM组患者比紫杉醇组患者获得明显更好的ORR(41%和25%,P = 0.003)和PFS(7.5个月和3.9个月,P = 0.001)。紫杉醇3周给药方案各项疗效指标均不如ADR。而且,进展后交叉救援的疗效分析也显示交叉后接受ADM治疗的患者(91例)有效率高于接受紫杉醇治疗(77例)的疗效(30%对比16%,)。两组OS没有统计学差异,ADM和紫杉醇组分别为18.3个月和15.6个月(P = 0.38)。

2.紫杉醇每周方案与3周方案的比较

紫杉醇3周方案的优化临床研究很多,包括给药时间(3小时、24小时和96小时持续静脉滴注,每3周1次)和给药剂量(175mg/m2、210mg/m2、250mg/m2,3小时输注,每3周1个疗程)的探讨。紫杉醇连续96小时输注能够提高疗效,但是给药不方便,临床少用。而提高剂量没有显著提高疗效,反而增加毒性。因此,紫杉醇每3周175mg/m2,3小时输注,成为临床上最常用的方案。

1998年启动的CALGB9840临床试验,直接比较紫杉醇两种给药方案的疗效和毒性。对照组紫杉醇175mg/m2,每3周1次;研究组紫杉醇80mg/m2,每周方案连续给药。577例晚期乳腺癌入组并随机分组治疗(在入组171例后,对HER-2阳性患者给予曲妥珠单抗治疗,HER-2阴性患者随机分组,给予或不给予曲妥珠单抗治疗)。研究总结时,还将CALGB9842试验中158例接受紫杉醇(175mg/m2,每3周方案)治疗的患者纳入联合分析。结果显示,每周方案优于每3周方案,ORR分别为42%和29%(P = 0.000 4),中位TTP为9个月和5个月(P = 0.000 1),中位生存24个月和12个月(P = 0.009 2)。由此确立紫杉醇每周80mg/m2为最佳方案。

3.紫杉醇与其他药物联合

由于蒽环类药物越来越多应用于术后辅助治疗,复发转移后需要新的联合化疗方案。在紫杉类问世以来,其他新型抗癌药物陆续显示在转移性乳腺癌的疗效,如吉西他滨、长春瑞滨和卡培他滨等。许多临床研究联合紫杉醇与这些抗肿瘤药物,希望寻找蒽环类治疗失败的乳腺癌进一步治疗的化疗方案。

(1)紫杉醇与吉西他滨联合:这是一项多中心对照Ⅲ期临床试验,比较紫杉醇和吉西他滨联合与紫杉醇单药在蒽环类治疗进展后的晚期乳腺癌中的疗效和毒副作用。529例辅助化疗用过蒽环类方案的患者随机分组,分别接受吉西他滨和紫杉醇(G 1 250mg/m2第1、8天,P 175mg/m2第1天)联合方案(GP组),或紫杉醇(175mg/m2第1天)单药方案(P组),均为每3周1个疗程。主要研究终点为OS,次要研究终点为TTP和ORR。2008年报道最终分析,结果显示联合化疗的疗效显著优于紫杉醇单药,中位生存时间GP组18.6个月,P组15.8个月(P = 0.04);TTP分别为6.14个月和3.98个月(P = 0.000 2),ORR更高(41.4%和26.2%,P = 0.000 2)。联合组不良反应更多,以3~4度中性粒细胞缺乏多见。根据这项临床试验的研究结果,美国FDA批准吉西他滨用于晚期乳腺癌。中国的一项多中心Ⅱ期临床试验也观察吉西他滨与紫杉醇联合方案在60例蒽环类治疗进展的局部晚期、复发转移性乳腺癌中的疗效和安全性。吉西他滨(1 250mg/m2,第1、8天)联合紫杉醇(175mg/m2,第1天),每21天重复,至肿瘤进展。主要研究目的为客观有效率,次要研究目的为有效时间、PFS和OS。研究结果显示,ORRCCR+PR)为50%,中位有效时间为5.6个月,中位PFS为7.6个月,1年OS为87%。主要毒副作用为血液毒性,3~4度粒细胞缺乏45%,白细胞减少30%。根据这项研究,中国药品监督管理局(SFDA)批准吉西他滨联合紫杉醇方案治疗晚期乳腺癌在中国的适应证。

(2)紫杉醇与卡培他滨联合:临床前研究发现紫杉类与卡培他滨有协同作用,在蒽环类失败的晚期乳腺癌中,卡培他滨联合多西他赛(XT)疗效优于单药多西他赛,显著延长TTP, XT方案已经是此类患者的重要治疗方案。Gradishar观察紫杉醇3周方案联合卡培他滨治疗一线复发转移性乳腺癌的疗效和安全性。47例复发转移性乳腺癌接受一线治疗,卡培他滨825mg/m2,每天2次,第1~14天;紫杉醇175mg/m2,第1天;每21天重复,至肿瘤进展或不能耐受的毒性。结果总有效率51%,CR 15%,PR 36%,SD 6个月19%。中位有效时间12.6个月,中位TTP 10.6个月,中位生存29.9个月。最常见的不良反应与文献报道相似,如脱发、手足综合征、恶心、疲乏,3~4度治疗相关毒性为粒细胞缺乏(15%)、脱发(13%)、手足综合征(11%)等。

由于紫杉醇每周方案疗效和安全性均优于每3周紫杉醇方案,一项旨在观察每周紫杉醇与卡培他滨联合治疗55例复发转移性乳腺癌的疗效和安全性。患者接受卡培他滨(825mg/m2,每天2次,连续14天,21天重复)和紫杉醇(80mg/m2,第1、8天,21天重复)的联合治疗。ITT疗效分析,ORR 55%,6例SD≥6个月,中位有效时间10个月。常见3~4度不良反应为手足综合征、皮肤反应、中性粒细胞减少和疲乏等。毒性导致剂量调整,卡培他滨剂量为计划剂量的75%,而紫杉醇剂量为91%。研究显示,每周紫杉醇与卡培他滨联合治疗复发转移性乳腺癌疗效确切,且耐受性良好。

多西他赛

多西他赛(Docetaxel)的化学结构与紫杉醇相似,也是微管抑制剂,阻止细胞的有丝分裂。但是多西他赛在细胞内浓度更高,停留时间更长,体外抗瘤活性更强。临床研究显示,多西他赛的抗瘤活性有剂量依赖性,但是对给药方案没有依赖性。多西他赛单药(100mg/m2,3周方案)治疗乳腺癌有效率为55.3%~67.7%,中位有效时间8.3个月,中位生存时间16.4个月。与当时的标准治疗ADM和MF等方案疗效相当。多西他赛的不良反应与紫杉醇常见的过敏反应和神经毒性不同,而表现出独有的液体潴留和疲乏,因此临床预防不良反应的重点和措施不一样。多西他赛单药或者联合方案的骨髓抑制的发生率较高,骨髓抑制是剂量限制性毒性;通过3~5天地塞米松处理,可以减少液体潴留的发生。

1.多西他赛与ADM比较

由于ADM的心脏毒性随剂量累积而增加,文献报道当ADM达到550mg/m2,CHF发生率为7%,超过这个剂量,CHF显著增加。ADM的这种毒性限制了剂量的提高,也影响了复发后的再次使用。蒽环类失败后的救援治疗,需要寻找更加有效和毒性更低的药物。一项Ⅲ期临床对照试验观察烷化剂治疗后进展的晚期乳腺癌中多西他赛与ADM的疗效和毒性比较。326例患者分组接受多西他赛100mg/m2或ADM 75mg/m2,均为3周方案,至最大7个疗程。研究发现多西他赛有效率显著高于ADM(分别为47.8%与33.3%,P = 0.008),中位PFS更长(26周和21周),OS相等(15个月和14个月)。毒性分析显示ADM的血液毒性、心脏毒性、消化道反应更多见,而多西他赛的毒性为腹泻、神经毒性、皮肤和指甲毒性。

2.多西他赛用于蒽环类治疗失败乳腺癌

蒽环类失败乳腺癌的治疗是肿瘤内科医师经常面对的挑战,丝裂霉素(MMC)+长春碱(VLB)(MV方案)和MTX+5-FU(MF方案)是常用的救援方案。多西他赛先后与这两个方案进行了Ⅲ期临床对照试验。一项在欧洲进行的研究将392例分组治疗,多西他赛(100mg/m2,3周)显著优于MV方案,可提高ORR(30.0%和11.6%,P = 0.000 1),改善TTP(19周和11周,P = 0.001)和OS(11.4个月和8.7个月,P = 0.009 7)。另一项芬兰研究,在283例复发转移性乳腺癌中比较多西他赛(100mg/m2)与MF方案的疗效。研究结果显示,多西他赛有效率更高(分别42%和21%,P < 0.),中位TTP显著延长(6.3个月和3.0个月,P < 0.),但是OS没有区别(10.4个月和11.1个月,P = 0.79)。自这两项研究以后,多西他赛单药成为当时蒽环类治疗失败后疗效最好的方案。

3.多西他赛联合化疗

(1)多西他赛与蒽环类联合:ADM和多西他赛均具有良好单药疗效,两药之间没有明显的交叉耐药性,探讨联合治疗的疗效和毒副作用具有合理性。2003年Nabholtz在Ⅱ期研究的基础上,报道一项Ⅲ期临床对照研究。对比多西他赛联合ADM与CTX联合ADM两个方案在一线治疗转移性乳腺癌的疗效和不良反应。429例乳腺癌入组,分别接受AT(ADM 50mg/m2,多西他赛75mg/m2)或AC(ADM 60mg/m2,CTX 600mg/m2)两个方案的治疗,每21天重复至最长8个疗程。主要研究终点为TTP。研究结果显示,AT组较AC组明显延长TTP和TTF,中位TTP分别为37.3周和31.9周(P = 0.014),中位TTF分别为25.6周和23.7周(P = 0.048)。AT组ORR更高(59%),AC组47%(P = 0.009)。两组的OS相当。主要不良反应为粒细胞缺乏,3~4度粒细胞减少的发生率两组相同。但是,AT组粒细胞减少性发热和发生感染比AC组更为多见(分别为33%和10%,P < 0.;8%和2%,P = 0.01)。其他严重的非血液毒性两组均少见,两组3~4度心脏事件发生率相当(AT组3%,AC组4%)。

鉴于AT联合的疗效和可接受的毒副作用,一项Ⅱ期探索性临床试验观察了多西他赛+ADM+CTX(TAC方案)3药联合方案的疗效和安全性。54例未用过蒽环类和紫杉类(非蒽环类辅助化疗结束1年以上)的患者接受一线TAC(多西他赛75mg/m2,ADM 50mg/m2,CTX 500mg/m2)化疗,每21天重复。ORR为77%(其中CR6%),内脏和骨骼疗效分别达到82%和80%。中位有效时间52周,中位TTP42周。中位随访32个月时,OS尚未达到,2年生存率58%。TAC方案最常见不良反应为血液毒性,3~4度血液毒性达到100%,其中粒细胞减少性发热34%,1例3度感染(2%),无毒性死亡。严重非血液毒性少见,1例发生与多西他赛相关的液体潴留,导致治疗终止。CHF2例(4%),其他为脱发、皮肤和指甲毒性。TAC显示为高效方案,但是具有明显血液毒性。2002年ASCO报道Ⅲ期临床对照试验,比较TAC和FAC两个方案的疗效和毒副作用。484例转移性乳腺癌随机分组,分别接受一线TAC(多西他赛75mg/m2,ADM 50mg/m2,CTX 500mg/m2)或FAC(5-FU 500mg/m2,ADM 50mg/m2,CTX 500mg/m2)化疗,每21天重复。研究结果显示TAC仅仅显著改善ORR(55%和44%),而TTP(7.1个月和6.7个月)和OS(21个月和22个月)都没有区别,不良反应更多。

(2)多西他赛与其他药物联合:多西他赛单药是蒽环类进展晚期乳腺癌的重要方案,与其他细胞毒药物联合是否能超过多西他赛单药疗效值得更进一步研究。2002年O'Shaughnessy报道了一项国际多中心Ⅲ期临床对照试验,比较多西他赛+卡培他滨(XT组:多西他赛75mg/m2,第1天,第21天重复;卡培他滨1 250mg/m2,每日2次,第1~14天)与单药多西他赛(T组:100mg/m2)的疗效和安全性。511例蒽环类失败的晚期乳腺癌随机分组接受治疗,结果显示XT组各疗效指标均显著优于T组:TTP中位6.1个月和4.2个月,P = 0.000 1;OS中位14.5个月和11.5个月,P = 0.012 6;ORR 42%和30%,P = 0.006。3度不良反应以联合组更为多见(71%和49%)。这项研究结果使XT方案成为蒽环类辅助化疗失败的晚期乳腺癌常用的联合方案。

4.多西他赛与紫杉醇直接对照

两药同属紫杉类,但是化学结构、药物代谢有所不同。在美国进行的一项多中心随机Ⅲ期临床试验,对紫杉醇与多西他赛单药的临床疗效和毒副作用进行比较,同时还比较两药对生活质量的影响。紫杉醇剂量175mg/m2,多西他赛100mg/m2,两药都是第1天化疗,每21天重复,直至出现毒性或肿瘤进展。449例蒽环类治疗进展的晚期乳腺癌入组,ITT人群分析结果显示,多西他赛显著改善TTP和OS:OS分别为15.4个月和12.7个月(P = 0.03);中位TTP分别为5.7个月和3.6个月(P = 0.000 1)。但是,ORR分别为32%和25%,没有统计学差异(P = 0.10)。多西他赛治疗相关的血液和非血液毒性更为多见,主要是中性粒细胞缺乏,其中3~4度粒细胞减少分别为93.3%和54.5%;粒细胞减少性发热分别为14.9%和1.8%。这项研究显示多西他赛的抗肿瘤效果优于紫杉醇,但是血液毒性更大,而且多西他赛单药与紫杉醇每周方案仍然有必要进一步比较。

5.多西他赛的每周方案与3周方案的比较

西班牙Tabernero在一项随机Ⅱ期临床对照研究中,观察了多西他赛每周方案与3周方案的疗效和安全性。83例复发转移性乳腺癌分别接受多西他赛40mg/m2每周1次,连续6周,休息2周,或多西他赛100mg/m2,每3周重复。结果显示,每周方案和3周方案的ORR分别为34%和33%,中位TTP为5.5个和5.3个月。3周方案组的总不良反应高于每周方案组(93%和44%)。意大利一项研究在139例局部晚期和转移性乳腺癌中比较每周与3周多西他赛联合EPI两种方案对生活质量的影响。分组治疗的结果显示,每周多西他赛疗效并不优于3周方案;每周方案对生活质量的影响更大,3周方案粒细胞减少更多见,但是对生活质量影响小,显示更好的耐受性。美国的一项Ⅲ期临床对照研究,观察118例复发转移性乳腺癌中多西他赛单药3周方案与每周方案的疗效和毒性比较。中位随访15.1个月,两组ORR以3周方案更高,分别为35.6%和20.3%;PFS分别为5.5个月和5.3个月(P = 0.46);OS没有区别,分别为18.3个月和18.6个月(P = 5.34)。3周方案的血液(粒细胞缺乏和粒细胞减少性发热)和非血液毒性(神经毒和疲乏)更多见。以上研究显示,多西他赛每周方案的疗效并不优于3周方案,但是每周多西他赛方案的毒性更低,显示更好的耐受性。

白蛋白结合型紫杉醇

紫杉醇和多西他赛是乳腺癌姑息化疗和辅助化疗方案的基石,紫杉醇每周方案和多西他赛3周方案是标准治疗方案。进一步提高紫杉类疗效的研究,无论是提高剂量还是改变治疗方案,都没有明显改善疗效。由于紫杉醇水溶性差,需要羟乙基蓖麻油做助溶剂,也称作溶剂型紫杉醇(solvent-based paclitaxel)。在早期的临床试验中,未预防过敏处理情况下,有20%~40%患者发生过敏反应。羟乙基蓖麻油的加入还可能改变紫杉醇的药物分布和代谢,影响紫杉醇剂量的提高。预防性使用地塞米松、西咪替丁、苯海拉明和3小时输注方案是使用溶剂型紫杉醇减少过敏反应的必要措施。

白蛋白结合型紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)是由白蛋白包被的新型紫杉醇剂型,可以避免羟乙基蓖麻油所引起的不良反应。

在转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验中,单药白蛋白结合型紫杉醇300mg/m2,静脉输注30分钟,3周方案。没有给予预防性抗过敏和G-CSF,如发生4度血液毒性将减量25%。主要观察疗效和安全性。63例转移性乳腺癌接受治疗,其中48例曾经接受过化疗。总有效率48%,一线治疗的疗效为64%,复治的疗效为21%。中位TTP为26.6个月,中位OS为63.6个月。没有发生严重过敏反应,4度中性粒细胞减少发生率为24%,4度粒细胞减少性发热为5%,3度感觉神经异常11%,16例患者需要剂量调整。毒性反应主要由紫杉醇所致。

白蛋白结合型紫杉醇在紫杉类治疗后进展的转移性乳腺癌Ⅱ期临床研究中,显示具有确切的抗肿瘤效果。白蛋白紫杉醇采用2种剂量方案,分别为每周100mg/m2(106例)和125mg/m2(75例),连续治疗3周,停药1周,每4周重复。两个剂量组有效率分别为14%和16%,中位PFS分别为3.0个月和3.5个月,中位生存时间分别为9.2个月和9.1个月。主要毒性是周围神经感觉异常和骨髓抑制,神经毒性在停止治疗后可以恢复。

另一项Ⅲ期临床对照研究,在未用过紫杉类或辅助治疗用过紫杉类(辅助治疗结束1年后进展)的复发转移性乳腺癌中,比较3周方案的紫杉醇(175mg/m2)与白蛋白结合型紫杉醇(260mg/m2)的疗效和毒性。460例患者分组接受治疗,白蛋白结合型紫杉醇疗效显著优于紫杉醇,ORR分别为33%和19%(P = 0.001);中位TTP分别为23.0周和16.9周(P = 0.006),但是OS没有改善,分别为65.0周和55.7周(P = 0.374)。白蛋白结合型紫杉醇组的4度中性粒细胞减少明显低于紫杉醇组,分别为9%和22%(P = 0.001)。但是,3度感觉神经异常更为多见,分别为10%和2%(P = 0.001)。此项研究显示白蛋白结合型紫杉醇的疗效和安全性优于紫杉醇。

白蛋白结合型紫杉醇与多西他赛单药对照临床试验,观察白蛋白结合型紫杉醇3种剂量方案与多西他赛3周方案,在一线治疗复发转移性乳腺癌的疗效和安全性。302例转移性乳腺癌随机分成4组,分别接受白蛋白结合型紫杉醇(300mg/m2,每3周重复;100mg/m2,每周1次;150mg/m2,每周1次)和多西他赛100mg/m2,每3周重复。结果显示,白蛋白结合型紫杉醇(150mg/m2,每周1次)明显延长PFS,与多西他赛单药(100mg/m2,每3周重复)的PFS分别为12.9个月和7.5个月(P =0.006 5)。ORR没有显著差异,白蛋白结合型紫杉醇每周方案(150mg/m2和100mg/m2)高于多西他赛(分别为49%、45%和35%)。而白蛋白结合型紫杉醇300mg/m2的疗效(ORR、PFS)不优于多西他赛。3~4级疲乏和中性粒细胞减少性发热在白蛋白结合型紫杉醇组较为少见,神经毒两组相似。2007年ASCO一篇文摘报道了中国复发转移性乳腺癌接受白蛋白结合型紫杉醇与紫杉醇的Ⅲ期临床对照试验,210例复发转移性乳腺癌均等分成两组,接受两药的3周方案。白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2,30分钟输注;紫杉醇175mg/m2,3小时输注,并常规预防性抗过敏。白蛋白结合型紫杉醇的疗效(ORR、中位TTP和中位PFS)均优于紫杉醇。ORR分别为52%和27%(P = 0.001),中位TTP分别为7.6个月和5.7个月(P = 0.03),中位PFS分别为7.6个月和6.2个月(P = 0.118)。常见毒性为脱发(78%)、周围神经毒性(75%,3级7%)、中性粒细胞减少(65%),两组毒性相当。

以上这些研究显示,白蛋白结合型紫杉醇与传统的紫杉类比较,治疗剂量更高,不需要预防过敏处理;而且耐受性更好,特别是中性粒细胞减少的程度更轻;每周方案的疗效和耐受性比3周方案更好。

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