乳腺癌保乳术术后局部复发的手术切缘情况因素

保乳手术的切缘是指切除原发肿瘤时切缘距瘤缘之间的距离。切缘情况是指镜下检查切缘有无癌细胞浸润,它与保乳术后局部复发密切相关。切缘阴性是保乳手术的前提,是降低局部复发率的首要条件,是保乳治疗能否成功的关键步骤。

在切除病灶的同时最大限度地保持乳房美观,是实施保乳手术的基本要求。理论上,切除组织量越多,局部复发机会越小,但对乳房外观的影响也越大,而且对局部控制率并无更高获益。最佳的切除范围仍有很大争议。在北美,倾向于一种有限的切除,即肿块局部扩大切除(lumpectomy or tylectomy)或区段切除(segmentectomy);而在欧洲倾向于实施更广泛的切除,即象限切除(quadrectomy)。象限切除是依据乳腺癌区段累犯的性质设计的,但是手术中所谓区段的界限并不分明,切除范围仍依切缘情况为准。在Milan Ⅱ试验中,705例肿瘤≤2.5cm的患者随机接受象限切除及腋窝淋巴结清扫+术后全乳放疗(TART组),或肿瘤切除、腋窝淋巴结清扫及放疗+192Ir瘤床植入放疗(QUART组)。TART组患者手术切缘阳性率16%,QUART组为5%。中位随访113个月,TART组局部复发率19%,高于QUART组的7%。但是,两组远处转移率、病死率无差异。因此,增加乳腺组织切除范围,虽可降低局部复发率,但术后乳房美观度下降,且疗效并无明显提高。

有效治疗最基本的保证是切缘情况。研究表明肿瘤边缘细胞的生物学形态和异质性生物学行为对局部复发的影响非常关键。切缘镜检癌细胞阴性的局部复发率仅为2%~8%;而切缘阳性,术后局部复发率可高达50%以上。因此,临床上不仅要求手术完整切除病灶,还要求镜下切缘无肿瘤细胞浸润。

切缘阳性的危险因素包括肿瘤较大、淋巴结转移、脉管浸润、广泛导管原位癌成分(extensive intraductal component, EIC)、小叶原位癌、导管原位癌等。一些临床试验报道保乳手术切缘阳性率在20%~40%,显示切缘情况与局部复发有关。EORTC 10853试验中距切缘≤1mm或切缘阳性的保乳病例局部复发率高达24%,切缘情况不确定的局部复发率达28%。而且,切缘阳性的患者施行术后放疗也不能改善和降低保乳术后的局部复发率。美国放射治疗联合中心(JCRT)的资料显示,外周切缘阴性、切缘局灶阳性以及切缘阳性的患者8年局部复发率分别为7%、14%、27%。Veronesi等的研究表明,保乳手术切缘阳性患者的局部复发风险是阴性患者的1倍(17.4%对比8.6%)。一项荷兰研究发现,≤40岁乳腺癌患者接受保乳手术后,切缘阳性者10年局部复发率高达58%,而切缘阴性者10年局部复发率为15%,表明切缘阳性者局部复发风险明显增加。多数研究表明,切缘阳性增加复发危险,而且切缘阳性者随访时间越长,局部复发风险越大。有研究将2mm作为区分镜下切缘阴性和阳性的标准,发现切缘阴性组在36~120个月的随访期中,局部复发无差异(r =-0.31,P = 0.35);切缘阳性组局部复发率随着随访时间延长而增加(r = 0.75,P = 0.008)。JCRT研究中,局部切缘阳性患者接受全身性辅助治疗,8年局部复发率为8%(95% CI=1%~18%);切缘阳性>2mm范围时,同侧乳房乳腺内复发明显升高,且术后放疗无明显获益。合适、安全的手术切缘宽度,目前尚无定论,1.0~3.0cm的手术切缘,1.0~10.0mm的镜下切缘均有报道。

一些研究认为手术近切缘(手术切缘距离肿瘤边缘<2mm)明显增加局部复发率,因为残留的癌细胞几乎都聚集于手术切缘附近。Zavagno等报道保乳手术阳性切缘和近切缘的术后局部复发率分别为51.8%和34.1%(P = 0.001)。但手术近切缘究竟多少距离才会增加局部复发率,目前尚无定论。NSABP和JCRT研究结果均显示,保乳手术切缘距瘤缘镜下切缘阴性者,5年局部复发率为3%;切缘距瘤缘1mm者,5年复发率为2%,两者无统计学差异。Singletary复习34项有关手术切缘的临床研究,依据切缘距离1mm、2mm、3mm和5mm进行归类,发现在阴性切缘距离>1mm和>2mm的两组中,切缘阳性组的局部复发率明显高于切缘阴性组。而部分资料显示,切缘接近瘤缘的病例10年局部复发率较高。NSABPB-06要求局部广泛切除并达到切缘阴性。由于无论何种范围的局部切除(在切缘阴性前提下)都不影响远处转移率与OS,因此现在更流行更小范围的局部切除术加术后45~50Gy的全乳放疗。边缘切除多少正常组织是合理的尚无定论,但若保证镜下阴性切缘达2mm以上,5年局部复发率就可以控制在3%以下。

目前共识为手术切缘距瘤缘1.0~2.0cm、镜下切缘>5mm,既可达到保乳手术的安全宽度,又基本保证镜下病理切缘阴性。2009年第11届St. Gallen国际乳腺癌大会也认为:切缘阴性应明确定义并统一标准,以降低保乳术后的局部复发率,避免盲目扩大切除。对浸润性乳腺癌,染料标记的切缘阴性即可,尚无循证医学证据支持增加切缘距离可减少同侧乳房复发。对DCIS,切缘距离要求为2mm,同时要注意肿瘤生物学异质性对病理检查的影响。对于乳腺触诊阴性的恶性钙化患者,术中标本应予全数字化平板乳腺机(full field digital mammography, FFDM)复检摄片,确认钙化病灶已完全、完整切除并达到镜下切缘阴性才能有效降低局部复发率。100%的专家支持切缘有浸润性癌或DCIS必须行再次扩大切除,而切缘存在LCIS时则不需要。在2010年ASCO会议上,法国Geffrelot等报道了4 832例保乳术加术后放疗乳腺癌患者的调查结果,以明确保乳术后可获得局部控制的最小切缘。研究显示,原发病灶完全切除的条件是镜下阴性切缘达1mm,而切缘是浸润性癌还是原位癌对局部复发无影响。这为安全切缘和乳房美观度提供了理论支持。NCCN(2011年版)乳腺癌临床实践指南对保乳术中切缘阳性者要求进一步手术治疗,以求达到切缘阴性。若多次切缘阳性,则建议接受全乳切除手术。

保证镜下切缘阴性,首先要求外科医师在手术中对肿瘤切缘的精确判断,同时结合术中冷冻切片检查(FSA)、印片细胞学检查(IOTPC)、手术切缘的影像学检查等手段,确定保乳手术的切除范围,才能取得满意的阴性切缘。中国抗癌协会《乳腺癌诊治指南与规范(2011年版)》中,对于保乳手术切缘的要求是包括肿瘤周围1~2cm的乳腺组织以及肿瘤深部的胸大肌筋膜。对切缘阳性者应予再次补切,若反复扩大切除后仍不能达到阴性切缘则建议改为改良根治术。

保乳标本切缘取材的方法主要有两种:垂直切缘放射状取材(radial sections perpendicular to the margin)和切缘离断取材(shave sections of the margin)。对手术标本的上、下、内、外、表面及基底6侧切缘进行标记,送术中快速FSA或IOTPC,明确切缘状况。FSA是一种相对安全、有效、价廉的检查方法,能显著减少再次手术切除率。在判断手术切缘方面,与石蜡切片比较,FSA的精确度为86%,敏感度为83%,特异度为86%。但FSA在评估直径<1.0cm的癌灶、EIC、低级别的DCIS等方面存在着一定的缺陷,不推荐常规应用。回顾性研究发现,根据术中FSA结果,有24%~27%的保乳术患者需要对切缘进行补切或扩大切除;得到最终病理检查切缘的结果后,有5%~9%的保乳术患者需要再次手术治疗。IOTPC是根据肿瘤细胞黏附性的特点进行常规印片后HE染色病理检查。具有时间快、癌细胞组织不易丢失的优点,缺点是对近切缘的诊断因印片不能深入肿瘤内部而无法进行。Weinberg等研究指出,使用IOTPC对术中切缘评估能显著降低局部复发率。

在手术切缘的影像学检查方面,术前乳腺MRI检查、术中导丝引导定位病灶(wire-guided localization, WGL)、术中超声(intraoperative ultrasound, IOUSS)引导手术切除、冷冻探针辅助定位(cryoprobe-assisted localization, CAL)等技术的逐步普及应用,对明确切缘状况提供了良好的帮助,使保乳手术阳性切缘率明显下降。对临床不能触及肿块的乳腺癌保乳手术时,术前可采用FFDM立体定位或MRI确定肿瘤、恶性钙化等病灶的位置,术中根据WGL进行精确三维定位切除。但其缺点是无法确定手术切缘,此时IOUS可作为一种辅助手段帮助确定切缘,在可触及肿块的乳腺癌实施保乳手术时同样可以采用。几项研究显示,IOUS可使82%~97%的病例达到手术切缘阴性。IOUS对DCIS的切缘判断仍然不够准确,对临床不能触及肿块仅钼靶摄片上表现为恶性簇状钙化的DCIS,应将切除标本术中FFDM摄片复检后决定是否扩大手术范围,以保证钙化病灶的完整切除。CAL为肿瘤<1cm或触诊阴性的乳腺癌提供了新颖的定位方法,这项技术是使用超声引导将冷冻探针置入乳腺肿瘤病灶内,将肿瘤病灶冷冻形成一个较小的、可触摸到的球状物,可以精确定位便于手术切除。

近年来,18氟-氟代脱氧葡萄糖(18 F-fluoro-2-deoxy-D-glucose, 18 F-FDG)作为肿瘤示踪剂的正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography, PET)在乳腺癌保乳手术切缘评估等方面具有较好的应用价值。18F-FDG在保乳术中使用PET探针可以检测到癌灶区高能量的射线,定位癌灶和手术切缘,对于病理明确切缘情况具有较高的敏感度和特异度。放射性同位素引导隐匿性病灶定位(radioguided occult lesion localization, ROLL)是在超声等引导下,将非特异性放射性同位素注入病灶处,术中使用γ探针对肿瘤病灶进行精确定位。ROLL的大样本、前瞻性、多中心试验已开展,其结果将变革保乳切缘的手术模式。可以预计,这些临床技术正在为保乳手术的切除范围提供更为精确的评估方法,以确保手术切缘阴性,同时又不影响乳房外观满意度,使保乳治疗的局部控制率和美容效果达到完美的统一。

乳腺癌保乳治疗中,DCIS的处理具有特殊性。其肿瘤异质性及多中心性的特征,有时尽管只累及一个导管,然而DCIS可沿导管蔓延播散,超出切缘阴性所确定的范围。手术切除距离太小则保乳术后局部复发率高,而切除距离更大并不能进一步降低局部复发率,同时影响乳房美观度。如何定义其组织学上的切缘阴性,仍是目前临床所面临的问题。研究表明,病理切缘阴性比阳性的DCIS患者同侧乳腺的肿瘤复发风险减少64%(OR = 0.36,95% CI=0.27~0.47)。另外,与切缘情况未知相比,病理切缘阴性患者同侧乳腺的肿瘤复发风险减少44%(OR = 0.56, 95% CI=0.36~0.87)。有关DCIS的保乳治疗切缘标准大多沿用浸润性癌的标准,即1mm或2mm。当切缘阴性时,DCIS和浸润性癌的平均局部复发率为5.3%和4.6%(P = 0.59);切缘阳性组,DCIS和浸润性癌的平均局部复发率为20.2%和14.1%(P = 0.06)。Silverstein报道的一组DCIS切缘阴性组(>1mm)病例局部复发率为15%;切缘距离2mm与切缘距离5mm的同侧乳房复发风险相同;当切缘≥10mm时,局部复发率为3%。研究显示,当切缘距离>2mm时同侧乳腺肿瘤复发风险显著减少(OR = 0.53,95% CI= 0.26~0.96)。因此,2mm的镜下切缘阴性是DCIS患者保乳手术阴性切缘的合理距离。

值得注意的是,临床上病理切片检查即使切缘阴性,但患者的本身体质状况和肿瘤的生物学行为同样会影响局部复发。目前还没有前瞻性随机研究资料证明扩大无瘤切除范围能降低局部复发风险。在2008年德国国际乳腺癌局部治疗会议上,对于浸润性乳腺癌,要求切缘阴性,扩大切除无瘤范围并未获得推荐。对于少数情况,如切缘距肿瘤太近、靠近切缘的肿瘤较大、肿瘤的组织学分级较高、患者年轻等情况下可考虑扩大切缘范围。

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