乳腺癌复发的肿瘤病理学类型和组织学特征

浸润性小叶癌和小叶原位癌

小叶原位癌(lobular carcinoma in situ, LCIS)的定义是癌细胞局限于乳腺小叶末梢导管及腺泡基膜内的非浸润性乳腺癌。其病变分布广,具有双侧增殖活性,约30%的小叶原位癌累及双侧乳腺。浸润性小叶癌(invasive lobular carcinoma, ILC)具有显著多中心性特点,占50%~60%。Jolly等研究发现,保乳术后LCIS患者10年局部复发率为14%,不含有LCIS成分的浸润性导管癌患者仅为7%,两者差异有统计学意义。表明LCIS患者在保乳术后局部复发率增高。Sasson等经过长时间的随访注意到,这两类患者在保乳术后新的乳腺癌病灶发生概率显著增加;内分泌辅助治疗后,复发率降低。NSABP试验的数据显示,LCIS的患者服用他莫昔芬5年,进展为浸润性癌的风险降低约56%。目前认为LCIS预后良好,可以长期随访,临床上应该避免过度治疗。

导管原位癌

导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)多发生于中小导管,恶性增生可充满管腔,基膜完整,无间质浸润,属于癌前期病变范畴。预后明显好于浸润性癌,多数适合保乳治疗。但其生物学行为明显的异质性和病理组织学上的多中心性,直接影响保乳手术的效果并增加局部复发的风险。DCIS既可能侵犯局部的导管,也可以同时累及各级分支的导管,其组织学核分级差别、粉刺坏死形成、肿瘤大小、切缘状态、病理类型和年龄等是影响保乳术后局部复发的主要因素。同时,ER和PR多在高、中分化的DCIS表达,在低分化DCIS中往往缺失;HER-2/neu、p53在低分化DCIS中则过度表达等,都增加了保乳术后局部复发的风险。

多数随访结果显示,DCIS在保乳术后会出现较高的局部复发率,而复发率很大程度上依赖于手术切缘的情况。病理组织学特征决定了DCIS比浸润性癌更易出现阳性切缘。对于DCIS,临床试验定义的安全切缘是指切缘没有肿瘤组织浸润(染色的切缘无癌细胞),而DCIS的不连续生长以及在病理切片上显示的导管内多节段分布均提示邻近切缘的导管内有肿瘤组织充填,实际情况要比看到的肿瘤负荷更大。一项关于DCIS切除和放疗的meta分析显示,镜下切缘宽度≥2mm比<2mm更能降低同侧乳腺癌复发率,进一步增加切缘宽度并不能得到更多获益。如果染色切缘为阳性,多数学者支持进一步扩大手术切除范围。

目前尚缺乏支持常规扩大无瘤切除范围的科学依据,保乳手术切缘是否安全,同时可参考患者的年龄和影响肿瘤局部控制的其他参数进行辅助评估。现有的共识是:镜下切缘距肿瘤>10mm是足够的,而<1mm则不充分。但对1~10mm之间的切缘状态没有统一的共识。一项关于445例只接受肿块切除的单纯DCIS患者的回顾性分析显示,切缘宽度是局部复发最重要的独立预测因子,切缘宽度越宽,局部复发风险越低。保乳手术加放疗是DCIS的标准治疗。ER阳性的DCIS与浸润性癌一样,应用内分泌辅助治疗可以降低局部复发率。

ECOG和NCCTG研究了病灶≤2.5cm、组织学分级为中低级的DCIS患者(中低危组),或肿瘤≤1cm、组织学分级为高级的DCIS患者(高危组),镜下切缘≥3mm,术后钼钯检查无残余钙化的保乳手术患者。该试验主要通过对比中低危组和高危组DCIS患者的5年、10年IBE发生率和生存率。对患者仅行局部切除而不加放疗,研究的主要终点为IBE发生率。结论显示,中低级别DCIS患者可以采用局部切除不加术后放疗,IBE发生率增加无统计学意义;而高级别患者的IBE发生率明显提高。提示单纯局部切除不能达到满意的局部控制率。

第29届SABCS大会的一项回顾性研究报道了711例对原发灶<1cm的DCIS患者采用单纯肿块切除术而未行全乳放疗的预后情况。结果发现低、中级别的DCIS同侧乳腺癌的复发率为6.1%,对侧乳腺癌的发生率为3.7%;高级别的DCIS单纯切除后同侧乳腺癌的复发率达到14.8%,而对侧乳腺癌的发生率为4.2%。

根据NSABP B-17和B-24综合随访的结果,明确DCIS的内分泌治疗可以在全乳照射基础上再降低约30%的复发率。NSABP B-35试验则比较阿那曲唑与他莫昔芬对DCIS保乳术后局部复发的疗效,其结果值得期待。

总之,对于DCIS,1类建议是保乳手术+术后放疗;2A类建议是全乳切除术±乳房重建。对于激素受体阳性的DCIS,应予辅助内分泌治疗,可以减少对侧乳腺癌、第二原发乳腺癌发生的风险,同时降低保乳术后同侧局部复发的风险。前瞻性随机试验的结果显示,对手术切缘阴性的单纯DCIS患者加用全乳放疗可以降低局部复发率,对患者的OS、无远处转移生存率没有影响。在保乳手术后接受放疗可以使局部复发的相对风险降低大约一半。推荐对瘤床进行加量照射(采用光子、近距离放疗或电子束),特别是年龄≤50岁的患者,以达到最大的局部控制率。对于初始治疗仅为肿块切除的DCIS患者,复发的治疗方法基本同初始治疗。对于初次治疗为保乳手术加放疗的DCIS患者,如出现复发常需要行全乳切除术。全乳切除术后的局部复发DCIS患者则需行广泛的局部切除并考虑胸壁放疗。

广泛导管原位癌成分

在浸润性乳腺癌中,超过25%的肿瘤成分为DCIS,且DCIS延伸至正常乳腺基质即为EIC。EIC往往从原发灶延伸至周围看似正常的乳腺实质,从而威胁到整个切缘,被认为是导致术后真性复发的重要因素。Holland认为,EIC是乳房内存在弥散微小癌变的标志,是取得阴性切缘的不利因素,可降低术后放疗的成功率。研究表明,EIC可使保乳术后5年局部复发率高达20%~25%,而无EIC 5年乳腺癌复发率仅为7%。Garami等研究显示,含有EIC的T1期肿瘤的局部复发率由6.1%上升至31.0%,T2期肿瘤的局部复发率由15.7%上升至33.0%,故EIC不仅是保乳术中反复切缘阳性的原因,也是保乳术后预测复发风险的主要指标。但也有研究报道,对于EIC阳性病例,如切缘为局灶阳性,局部复发率高达50%;如果能做到切缘阴性,则局部复发率无明显提高。

目前认为只要切缘阴性,EIC仍可施行保乳手术,不影响治疗的安全性和生存率。2011年版的NCCN指南要求,对此部分患者应追加更高剂量的瘤床加量照射。

乳腺癌分子分型与保乳术术后局部复发的关系

在第32届SABCS会议上,Truong等对6 020例患者回顾性分析发现,保乳治疗后NP患者中位复发时间(6.3年)明显长于TR患者(4.7年)(P = 0.001),两组患者无远处转移生存率和OS差异均无统计学意义。两种复发方式对预后的影响无差异,但均会增加乳腺癌患者远处转移的发生率和死亡风险。保乳术后的局部复发方式和复发原因与肿瘤生物学特性以及乳腺癌的分子分型有着密切关系。目前,ER、PR及HER-2状态等乳腺癌细胞增殖动力学与保乳术后局部复发的关系成为研究热点。研究认为,HER-2阳性及ER、PR阴性患者局部复发率高于HER-2阳性及ER、PR阳性患者。而且,ER状态与同侧乳房复发相关,ER阳性患者的复发呈现一个较早的高峰,而ER阴性患者则呈现缓慢持续的复发时间分布。说明激素受体状态不同,乳腺癌细胞增殖动力也不相同。HER-2过表达与肿瘤细胞低分化、激素受体表达阴性密切相关,提示HER-2阳性肿瘤细胞具有更高的侵袭性行为。

随着分子分型研究的不断进步,人们对乳腺癌异质性的认识也逐渐深入。目前普遍认为,根据不同的分子特征(ER、PR、HER-2状态等),可将乳腺癌分成不同亚型,并表现出截然不同的临床预后。对这种肿瘤生物学行为异质性的研究表明,不同的分子亚型对保乳术后局部复发的影响也不同。Nguyen等进行的一项研究将793例保乳手术患者依据受体状态分为4组:腔面A型组(ER阳性,PR阳性,HER-2阴性)、腔面B型组(ER阳性,PR阳性,HER-2阳性)、HER-2过表达组(ER阴性,PR阴性,HER-2阳性)以及基底样型组(ER阴性,PR阴性,HER-2阴性),中位随访70个月,总的局部复发率1.8%。其中,腔面A型组0.8%,腔面B型组1.5%,HER-2过表达组8.4%,基底样型组7.1%。在以腔面A型组作为基线的多因素分析中,HER-2过表达组、基底样型组与局部复发高风险相关(P = 0.012,P = 0.009)。腔面B型组,基底样型组与远处转移高风险相关(P = 0.007,P = 0.035)。Voduc等对2 985例不同分子分型患者的局部复发风险进行综合分析后认为,腔面A型肿瘤患者局部复发的危险性低,而HER-2过表达型及基底样型相对较高。

乳腺癌保乳术术后局部复发风险等级

(1)低度危险:淋巴结阴性,并同时具备以下所有特点:①年龄≥35岁;②病理学肿瘤浸润直径(pT)≤2cm;③组织学分级或核分级I级;④无肿瘤周围脉管浸润;⑤HER-2无过度表达或无HER-2/neu基因扩增;⑥ER、PR阳性。

(2)中度危险:淋巴结阴性,且具备以下至少一项特点:①年龄<35岁;②病理学肿瘤浸润直径(pT)≥2cm;③组织学分级或核分级Ⅱ~Ⅲ级;④肿瘤周围脉管受侵;⑤HER-2过表达或HER-2/neu基因扩增;⑥1~3个淋巴结阳性,但无HER-2过表达或HER-2/neu基因扩增,且ER、PR阳性。

(3)高度危险:①阳性淋巴结1~3个,且HER-2过度表达或HER-2/neu基因扩增;②阳性淋巴结1~3个,且ER、PR阴性;③阳性淋巴结≥4个。

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