循证医学与复发转移性乳腺癌的治疗

对于复发和全身转移的乳腺癌,治疗主要以延长生存期、提高生活质量为目的,而非治愈性。因此,应优先选择毒性尽可能小的治疗方案,争取做到“细水长流,延年益寿”。晚期乳腺癌治疗的进展同时也代表着有效抗肿瘤药物的研发过程。抗肿瘤药物成功走向临床各阶段应用之前,首先要在晚期乳腺癌患者中确认其疗效及安全性,而每一步研究都有严格的循证医学证据产生。

复发转移性乳腺癌治疗的药物

化疗药物中,对蒽环类治疗失败的复发转移乳腺癌,紫杉类药物显示很好的活性。吉西他滨在乳腺癌治疗中也显示了有效、低毒的优势。紫杉类与吉西他滨合用的疗效更好,也成为蒽环类耐药乳腺癌的又一选择方案。除此之外,以卡培他滨为代表的抗代谢药物、非紫杉醇类微管形成抑制剂长春瑞滨等药物,对于晚期乳腺癌患者的确切疗效及安全性也已经在大型临床研究中得到确认,可以作为晚期乳腺癌的治疗选择。除此之外,包括铂类、依托泊苷在内的多种经典抗肿瘤药物也可以应用。

20世纪出现的第三代芳香化酶抑制剂较他莫昔芬具有明确的疗效优势。氟维司群是一种新型抗雌激素药物,对于既往他莫昔芬治疗中进展的患者,氟维司群与阿那曲唑的有效率相似,但缓解持续时间更长。其作为ER下调剂,是激素受体阳性、抗雌激素或芳香化酶抑制剂治疗疾病进展的转移性乳腺癌患者的选择药物之一。

对于HER-2阳性的复发转移性乳腺癌患者而言,尽管曲妥珠单抗取得的疗效较好,但是仍有部分患者初始治疗无效,或者在用药过程中出现继发性耐药。耐药机制包括旁通路机制、HER-2靶点突变、HER-2蛋白遮盖、胰岛素样生长因子抑制以及PTEN缺失等。因此,很多研究集中于对这类患者采用其他靶点或途径的治疗方法。而在从基础研究转化到临床应用的过程中都经历了循证医学的考证,有“成功”,也有“失败”。

小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)可抑制HER-2分子胞内段的酪氨酸激酶活性,从而抑制信号激活导致的细胞增殖。拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较的III期临床研究证实,对于HER-2阳性,既往曾接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌,两者联合与单药卡培他滨比较,明显延长PFS。基于该研究,美国FDA于2007年3月批准拉帕替尼联合卡培他滨治疗蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗后的晚期乳腺癌。

除此之外,多种新型的小分子TKI也在研发并进入临床研究。来那替尼(Neratinib)是一种新型的小分子TKI,其作用靶点不仅包括HER-1和HER-2,还包括HER-4,在临床研究中取得较好的疗效。T-DM1(trastuzumab-derivative of maytansine)是在曲妥珠单抗基础上偶联了细胞毒药物的一种新型HER-2靶向治疗药物。其优点一方面保证了对表达HER-2分子肿瘤细胞的靶向性;另一方面增加了细胞毒药物,在曲妥珠抑制肿瘤细胞生长的基础上增强了对肿瘤细胞的杀伤。帕妥珠单抗(Pertuzumab)也是靶向HER-2分子的单克隆抗体,与曲妥珠单抗类似,均结合于HER-2分子的胞外段。但是其结合结构域不同,并且与HER-2分子结合后可以抑制其形成二聚体,因此也称为抗二聚化抗体。

索拉非尼、舒尼替尼等都是针对VEGF的小分子TKI,除了以VEGFR为靶点外,还包括血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、c-kit等靶点。但比较舒尼替尼与卡培他滨治疗经蒽环类、紫杉类药物治疗的晚期乳腺癌III期研究,中期分析并未看到舒尼替尼较卡培他滨疗效有优势,故研究提前停止。

mTOR激酶能够改变和调节PTEN,同时是PI3K/Akt通路的重要介质。第一个在肿瘤治疗中被研究的mTOR抑制剂在乳腺癌的III期研究中,其联合来曲唑与单药来曲唑治疗比较未显示明显优势。另外一个mTOR抑制剂依维莫司,在联合来曲唑的新辅助治疗中显示了积极的疗效结果。另外,依维莫司联合化疗对于HER-2阳性曲妥珠单抗治疗后的晚期乳腺癌显示了很好的疗效。

复发转移性乳腺癌患者的分类治疗

不仅乳腺癌治疗的药物在临床应用时需要严格循证医学的证据支持,治疗策略也应遵循循证医学的指导。

在治疗上,要考虑患者原发或复发肿瘤的ER状况、患者年龄、月经状态以及患者术后无病间期和复发转移后肿瘤的负荷。对于激素受体阳性的患者,即使有内脏转移,如果没有症状,可以首选内分泌治疗。

激素受体均为阴性,或者即使激素受体阳性但是内分泌治疗耐药的患者,一般不考虑抗雌激素或者芳香化酶抑制剂的内分泌药物治疗,应该选择化疗。可行单药或联合方案,联合化疗比单药化疗有更高的客观缓解率和更长的至疾病进展时间,但与单药序贯治疗相比OS无显著差异。然而联合化疗的毒性相对较大,而单药毒性较低,利于长期用药,患者生活质量较好。因此,对于疾病进展快、一般情况好、肿瘤负荷大、年轻的患者,可以选择联合化疗。既往经过两种联合化疗失败的晚期患者建议不再给予联合化疗,应考虑单药化疗或化疗联合分子靶向治疗。如果连续经过3种化疗方案无缓解或ECOG体力状态评分≥3,则建议给予支持治疗。

对于HER-2阳性的转移或复发乳腺癌患者,首选含曲妥珠单抗为基础的联合化疗。对于蒽环类治疗失败的HER-2阳性需要化疗的患者,首选方案是曲妥珠单抗联合紫杉类药物;对于紫杉类药物治疗也失败的患者,曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨等化疗药物。当联合用药出现病情进展后,是换用其他方案,还是保留曲妥珠单抗更改化疗药物?对此前瞻性的III期GBG-26研究的结果给出了一个答案。研究中入组的是曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者,随机分为两组,一组患者继续接受曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗;另一组接受卡培他滨治疗。与仅接受卡培他滨治疗组相比,联合组能使患者的疾病进展时间明显延长,有效率提高近20%。提示曲妥珠单抗治疗出现疾病进展,可以继续使用曲妥珠单抗,更换其他的化疗药物,或者如前所述选择拉帕替尼联合卡培他滨。

三阴性乳腺癌是ER, PR均为阴性及HER-2无过表达的一类乳腺癌。之前报道的一项II期随机临床研究发现,PARP抑制剂依尼帕尼(Iniparib)与吉西他滨、卡铂联合治疗123例转移性三阴性乳腺癌患者,可以改善PFS和OS, OS从8个月延长到12个月。然而,之后的一项大样本治疗三阴性乳腺癌的III期临床研究结果并不支持此结论。该研究入组519例IV期乳腺癌患者,并分为吉西他滨联合卡铂组及吉西他滨、卡铂联合依尼帕尼组,结果发现并不能改善生存。对于结果有临床意义的研究必须进行更加严格的对照和充分有力的研究来确认,这样才能提供有效的循证医学证据,从而改变临床实践。

(张会强 江泽飞)

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