START A
目的 基于1986年英国RMH开展的START pilot研究，结果支持乳腺癌与正常乳腺组织的后期反应对放疗分次剂量的敏感性相近，因此在原有START pilot研究的基础上，将放疗剂量稍加改良，进一步研究乳腺癌与正常组织对于放疗分次剂量的敏感性差异。
日期 1999-01～2002-12。
设计方法 将患者随机分为3组：研究组为两组大分割治疗方案，41.6Gy/13次/5周（3.2Gy/次）和39Gy/13次/5周（3Gy/次），对照组为常规放疗50Gy/25次/5周。其中研究组的放疗时间为隔天放疗（第一周为一、三、五，第二周为二、四），并不断重复；对照常规组每天放疗1次。如患者接受化疗，则化疗与放疗之间需间隔2周。
入组情况 英国17个研究中心参与此项研究。入组标准：女性，年龄>18岁，可手术的浸润性乳腺癌（病理分期：pT1～3a pN0～1 M0）接受保乳或乳腺癌根治术后需行局部放疗，手术切缘阴性且≥1mm，可进行有效随访的患者。共入组2 236例，其中750例接受41.5Gy方案，737例接受39Gy方案，749例接受50Gy的常规放疗。
具体放疗方案：患者仰卧位，乳腺靶区定义为包括可扪及乳腺腺体边缘外扩1cm的全部乳腺组织；如有区域淋巴结放疗指征，给予锁骨上淋巴结和（或）腋下淋巴结放疗，14%的患者同时接受区域淋巴结放疗。保乳术后患者瘤床是否加量由各研究中心的治疗方案决定。接受加量的放疗剂量为10Gy/5次/5天，方法为电子线治疗。所有中心的放疗计划和质量控制均由研究组指定的质量控制小组监督，包括在2D和3D体模上进行剂量验证、胸壁野和锁骨野接野处的剂量计算，处方剂量与体模验证剂量的平均差别为2.1%，参考点所在中心层面的剂量变化范围要求为95%～105%。
研究终点 主要研究终点为局部-区域复发、正常组织效应、生活质量。局部-区域复发：在放疗野范围内出现的局部乳腺或胸壁的复发和同侧腋下/锁骨上区域的复发，任何放疗野外出现的同侧区域复发不计入局部-区域复发分析。正常组织效应：关于乳腺，上肢和肩关节的正常组织效应通过与基线照片的对比、患者自我评价和医师评价3个方面结合分析。次要研究终点为DFS、OS、第二原发肿瘤、健康经济效应。
统计方法 生存分析、Kaplan-Meier法等。
结果 中位随访时间5.1年后结果显示，常规放疗组5年局部复发率为3.6%，41.6Gy组局部复发率为3.5%，而39Gy组疗效略差，局部复发率为5.2%，但差异无统计学意义。远处转移率、DFS和OS在3组中无统计学差异。正常组织的长期效应根据相片评价和患者自我评价显示39Gy组的后期不良反应比常规放疗组更低，乳腺外形晚期改变对比常规放疗组的HR为0.69（95% CI = 0.52～0.91，P = 0.01）。另外，将START A研究和pilot研究进行meta分析，结果显示肿瘤局部控制的α/β值为4.6Gy（95% CI=1.1～8.1），而乳腺外形后期改变的α/β值为3.4Gy（95% CI=2.3～4.5）。
结论 START A的研究结果与前期pilot的研究结果一致，进一步证实了乳腺癌与乳腺后期反应的正常组织对放疗分次剂量改变敏感性相似的生物学假设。41.6Gy/13次/5周的放疗方案在肿瘤局部控制、后期正常组织效应等方面均与常规50Gy/25次/5周的放疗方案相似。同时，13次的分割方案并不一定是大分割的极限，正在进行中的NCRNFAST试验比较共5次、每次放疗剂量为5.7Gy和6Gy的放疗方案同常规方案的区别。
文献出处 Lancet Oncol, 2008,9:331-341.
START B
目的 START B主要侧重于研究在增加放疗分次剂量的同时，缩短放疗时间后对局部控制及正常组织长期效应等的影响。
日期 1999-01～2001-10。
设计方法 将患者随机分为两组：研究组为大分割治疗方案，40Gy/15次/3周（2.67Gy/次），对照组为常规放疗50Gy/25次/5周。研究组和对照组均为每天放疗1次。如患者接受化疗，则化疗与放疗之间需间隔2周。具体放疗方案同START A。
入组情况 英国23个研究中心参与此项研究，入组标准同START A。共入组2 215例，其中1 110例接受40Gy，1 105例接受50Gy。
研究终点 主要研究终点为局部-区域复发、正常组织效应、生活质量。次要研究终点为DFS、OS、第二原发肿瘤、健康经济效应。
统计方法 生存分析、Kaplan-Meier法、log-rank检验等。
研究结果 中位随访时间6年后结果显示，常规放疗组的5年局部复发率为3.3%（95% CI= 2.2～4.5），40Gy组局部复发率为2.2%（95% CI=1.3～3.1）。40Gy组的5年远处转移率为7.6%，显著低于常规治疗组的10.2%（P = 0.01），因此研究组的DFS和OS均比常规治疗组有优势，且存在统计学差异。正常组织的长期效应中，保乳术后的乳腺僵硬是最常见的后期改变，根据相片评价和患者自我评价显示40Gy组的后期不良反应比常规放疗组更低，其中研究组中皮肤外观的改变显著好于常规放疗组（P = 0.02）。
结论 早期乳腺癌术后辅助放疗中，40Gy/15次/3周的放疗方案在肿瘤局部控制、后期正常组织效应等方面均与常规放疗50Gy/25次/5周方案相似。
文献出处 Lancet, 2008,371:1098-1107.
加拿大研究
目的 研究保乳术后淋巴结阴性患者的全乳大分割放疗方案（42.5Gy/16次/22天）在疗效方面是否与常规放疗方案（50Gy/25次/35天）相同。
日期 1993-04～1996-09。
设计方法 将患者随机分为两组：研究组为全乳大分割治疗方案，42.5Gy/16次/22天（2.66Gy/次），对照组为常规放疗50Gy/25次/5周，并根据患者年龄（≥50岁或<50岁）、肿瘤大小（≤2cm或>2cm）、全身治疗（他莫昔芬、化疗或无治疗）和不同治疗中心分层。
放疗方案：为一对切线野放疗患侧乳腺，不考虑患侧的锁骨上、腋下和内乳区淋巴结区放疗，局部瘤床不给予加量治疗。
入组情况 加拿大多家肿瘤中心参与，共入组1 234例患者，入组标准：女性患者，术后病理为乳腺浸润性导管癌，无远处转移；手术为保留乳腺手术（包括区段切除和部分切除），切缘阴性；未接受腋窝淋巴结清扫，或如接受腋窝淋巴结清扫后所有的腋窝淋巴结均为阴性。排除标准：病理标本检查肿瘤最大径>5cm，切缘阳性，术前的临床检查提示患侧乳腺的皮肤侵犯（如水肿、溃疡、与胸壁肌肉粘连）导致肿瘤固定或炎性乳腺癌，双侧乳腺癌（双原发或转移性），同侧乳腺内多中心的原发病灶，曾有乳腺癌手术史，腋下病理情况未知，辅助全身治疗状况尚未决定，对于不接受术后化疗的患者不能在末次手术治疗后16周内开始放疗，对于接受术后化疗的患者不能在末次疗程化疗结束后8周之内开始放疗，严重的非恶性肿瘤疾病（如心血管、肾脏等）可能会影响到手术和放疗，孕期或哺乳期，过大的乳腺组织可能影响到放疗的摆位等（宽度>25cm），其他恶性肿瘤疾病（除外皮肤鳞癌或基底细胞癌或子宫颈原位癌等可以被有效治愈的肿瘤），由于地缘关系无法进行有效随访，存在精神或成瘾等心理疾病可能阻碍到医患之间的有效沟通从而妨碍研究的正常进行。
研究终点 主要研究终点为患侧乳腺腺体的浸润性癌复发。次要研究终点为区域复发或远处转移、第二原发肿瘤（包括对侧乳腺癌）、乳腺腺体美容评价、放疗晚期毒性、死亡情况。放疗相关毒性反应所采用的标准是 Late Radiation Morbidity Scoring Scheme，由RTOG和EORTC共同制定。放疗后皮肤和皮下组织的反应由0～4分评价系统评分，放疗后乳腺的美容效果通过与对侧乳腺比较后由0～3分评价系统评分。
统计方法 Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox风险模型等。
结果 随访10年后，大分割组的累积局部复发率为6.2%，而对照组的局部复发率为6.7%，说明大分割治疗效果并不差于常规分割治疗。但在亚组分析中，高级别肿瘤（high grade tumor）对照组的10年复发率为4.7%，而大分割组为15.6%（P = 0.01）。随访10年OS大分割组为84.6%，对照组为84.4%，两组无统计学差别。整组研究中3级皮肤和皮下组织后期不良反应发生率为≤4%，未观察到4级不良反应，两组无明显统计学差异。虽然整组的美容效果评价随着随访时间延长而有所下降，但两组无统计学差异。随访10年后，对照组有71.3%评价为“非常好或好”，大分割组为69.8%。
结论 短程加速大分割全乳放疗作为保乳术后的辅助治疗在切缘阴性、淋巴结阴性的浸润性乳腺癌患者中与常规放疗相比的非劣效性，进一步为在部分保乳术后淋巴结阴性的患者中开展短程加速大分割放疗提供了可靠依据。
文献出处 N Engl J Med, 2010,362:513-520.
