循证医学与乳腺癌的治疗

循证医学(evidence-based medicine, EBM)的概念,最早出现于20世纪90年代初,此后循证医学的浪潮席卷了整个医学界。广义的循证医学是关于如何遵循科学证据进行医疗卫生实践的科学。具体地说是有意识、明确、审慎地利用现有最好的证据,并酌情参考医生个人的实践经验和患者的价值取向进行医学实践。循证医学越来越深刻地影响着肿瘤学的临床实践。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,在我国发病率逐年上升,但总体死亡率已开始下降。一方面是更多的患者早期得到诊断;另一方面得益于治疗手段的进步。循证医学的发展使得乳腺癌治疗模式发生了改变。例如在手术方面,正是由于循证临床研究的结果,乳腺癌的手术经历了一个从“由小到大”(根治术到扩大根治术)到“由大到小”(改良根治术到保留乳房手术)的发展过程。而乳腺癌治疗也真正进入了综合治疗的时代,包括手术、放疗、内分泌治疗、化疗、分子靶向治疗。St. Gallen国际乳腺癌治疗专家共识作为指导临床实践的重要共识,也体现了循证医学在治疗指导中的意义。2007年,该共识根据患者年龄,肿瘤大小、组织学分级,淋巴结转移数目,激素受体,HER-2状态,有无脉管浸润,将乳腺癌患者分为高危、中危、低危,提出激素依赖性、激素部分依赖性和非激素依赖性的概念,根据HER-2状态和激素依赖状态选择辅助治疗方案。而在2009年共识中,未再提及危险度。到2011年,该共识的重要改变就是由于对乳腺癌生物学亚型认识的深入,采用了按照乳腺癌分子分型来进行治疗决策的新思路。

由此可见,循证医学越来越深刻地影响乳腺癌诊治的临床实践。对于综合治疗的规范化并不是要求治疗方案完全一致,而是在临床实践中追求治疗的个体化,即根据患者的病情特点,按照循证医学依据给予不同的个体以相应的治疗,而这恰恰也是一种规范化。乳腺癌已不再被看作是单一的疾病,而是根据基因分析或者免疫组化分为不同分子亚型。所以,乳腺癌治疗应该提倡遵循指南的标准和规范,准确评估患者病情,检测相应的生物学信息,对不同的患者合理地使用不同药物,采取不同的治疗策略,以期达到临床获益最大及最佳的医疗资源分配。

循证医学是遵循证据的医学,需要将医师的个人临床实践与从外部得到的最好临床证据以及患者的意愿和要求结合起来,为患者的诊治作出最佳决策。在乳腺癌治疗中,无论是手术、放疗等局部治疗,还是化疗、内分泌、靶向等全身药物治疗;无论是新辅助治疗、辅助治疗,还是复发转移的各阶段治疗都需要遵循证据,并倡导在循证医学指导下的个体化治疗。但并不是所有的研究均可成为循证医学证据。

1.好的设计产生可靠的结果成为循证医学证据

随着第三代芳香化酶抑制剂(AI)问世,以及ATAC、BIG 1-98等大型临床研究结果的公布,特别是AI与传统标准治疗他莫昔芬“头对头”的比较,奠定了AI的治疗地位,他莫昔芬已经不是激素受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗的金标准。初始治疗策略的目的是使患者能够在辅助治疗的开始即接受更为有效的治疗,从而最大限度地降低早期复发风险。

2.多项研究结果的循证医学依据,为临床实践提供更多的选择

乳腺癌术后辅助治疗的目的是最大限度降低患者复发转移风险,因此辅助治疗的方案应该来源于不止一项大型临床研究的结果,更不是依靠个人经验。在HER-2阳性乳腺癌术后辅助治疗领域,应用曲妥珠单抗的HERA研究、NSABP B-31研究、NCCTG N9831研究和BCIRG 006研究等几项大型研究都证实曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌辅助治疗中可延长无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。但不同的研究设计回答了不同的问题:HERA研究设计是在患者术后完成任何所需化疗后接受1年曲妥珠单抗治疗。而NSABP B-31研究和NCCTG N9831研究明确了AC-T方案联合曲妥珠单抗的治疗优势,还回答了曲妥珠单抗的应用时机问题,研究显示曲妥珠单抗在蒽环类化疗后提前与紫杉类合用的效果获益更好。而BCIRG 006研究则设计了不含蒽环类的多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗方案,证实了在部分有心脏基础疾病的患者可以考虑此方案治疗,这同样体现了在循证医学基础上的个体化治疗。

需要提到的是,FinHER研究与上述几项研究的最大不同之处是曲妥珠单抗为短疗程的9周治疗。初期结果在2006年《新英格兰杂志》发表,3年中位随访结果显示短疗程的曲妥珠单抗治疗亦能提高DFS。这项结果公布后,NCCN指南也因此推荐乳腺癌术后可选择曲妥珠单抗9周治疗。直到2009年在St. Gallen乳腺癌会议上研究者公布了5年随访结果,证明9周曲妥珠单抗治疗方案并没有改善HER-2阳性者预后,随后NCCN指南也立即作了修改。所以,对于某一阶段的临床研究结果不能盲从,应结合自己的实践经验多加思考,过早地采用所谓最新的研究结果有时可能会显得草率,要充分思考究竟什么样的研究结果才能真正改变临床实践。

3.研究结果可以成为循证医学证据,但不一定能改变临床实践

尽管有AVADO研究、RABBON-1研究证实了贝伐单抗在乳腺癌治疗中有一定作用,但美国FDA还是在经过非常认真的讨论后作出决定,取消贝伐单抗治疗乳腺癌新的适应证。原因是尽管研究显示贝伐单抗联合化疗后具有无进展生存期(PFS)优势,但是延长的绝对值并不明显,且所有研究未获得OS优势,联合化疗后严重不良事件发生率明显增加。

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