复发转移性三阴性乳腺癌的化疗药物

铂类为主的化疗

(1)铂类单药:少数研究顺铂或卡铂单药治疗转移性三阴性乳腺癌显示了一定疗效,但不尽如人意。一项多中心、单组(TBCRC009)Ⅱ期临床研究,顺铂75mg/m2或卡铂AUC=6,3周1次一线或二线治疗转移性三阴性乳腺癌,2007年6月至2010年10月入组86例(80%白种人、8%黑种人),其中86%曾予辅助化疗,70%曾用蒽环类,73%曾用紫杉类,41%肺转移,24%肝转移。结果显示,总有效率30.2%(95% CI=22.1%~39.4%),4例完全缓解(4.7%),22例部分缓解(25.6%),临床受益率(CBR)34%。分层结果RR:顺铂37%,卡铂23%;一线31.7%,二线20%。中位PFS为89天(2.9个月),中位化疗周期数为4个周期(1~19个周期),10例患者化疗≥10个周期(表51-2)。

铂类单药比紫杉类化疗治疗三阴性乳腺癌是否有优势,英国一项随机Ⅲ期多中心临床试验(NCT00532727)研究多西他赛单药对比卡铂单药一线治疗复发转移性三阴性乳腺癌的疗效和安全性,研究从2009年9月开始计划入组400例,期待其结果的公布。

(2)铂类联合化疗:含铂是否比非铂方案治疗转移性三阴性乳腺癌能提高疗效并改善预后一直被关注。至今只有一项前瞻性随机Ⅱ期临床研究显示,含铂方案可以改善三阴性乳腺癌患者的疗效及预后。该研究入组126例三阴性乳腺癌患者,随机接受节拍式CM化疗(环磷酰胺片每天50mg,甲氨蝶呤片2.5mg每天2次,每周第1、2天,n = 66)或节拍式CM+顺铂(CM同前+顺铂20mg/m2,每周第1天,n = 60)。结果显示,联合顺铂组的总有效率、至疾病进展时间和OS较CM组均有提高(表51-2),可见含铂联合化疗似乎比铂类单药治疗三阴性乳腺癌更有效。

国内复旦大学附属肿瘤医院乳腺多学科团队于2007年9月至2010年6月进行了一项前瞻性单中心Ⅱ期临床试验(NCT00601159),67例转移性三阴性乳腺癌患者接受吉西他滨联合顺铂一线治疗,64例可评价疗效病例总有效率62.5%(40/64),其中15.6%(10/64)完全缓解,中位PFS为7.7个月,中位OS 19.1个月。3~4度毒性为中性粒细胞减少42.2%、血小板减少29.7%、贫血18.8%、恶心/呕吐15.6%、乏力14.1%;粒细胞缺乏性发热2例。6例患者因毒性需要减量。提示吉西他滨联合顺铂作为转移性三阴性乳腺癌的一线治疗方案高效,且相关毒性可以耐受。2011年国内前瞻性多中心随机对照Ⅲ期临床试验(NCT01287624,CBCSG006)展开,目前入组已经过半,以进一步评估含铂(吉西他滨联合顺铂)与非铂(吉西他滨联合紫杉醇)一线治疗转移性三阴性乳腺癌的疗效。中国医学科学院肿瘤医院Ⅱ期临床研究同样显示,三阴性乳腺癌一线化疗中含铂方案(TP:多西他赛联合顺铂,n = 27)比非铂方案(TX:多西他赛联合卡培他滨,n = 26)显著提高疗效并改善预后,TP组对比TX组,有效率分别为59.3%和15.4%(P = 0.001),中位PFS分别为10.9个月和4.8个月(P < 0.),OS分别32.8个月和21.5个月(P = 0.027)。

国外多中心Ⅱ期及Ⅲ期临床试验评估PARP1抑制剂依尼帕尼的临床试验中,作为对照组的铂类联合化疗(吉西他滨联合卡铂)治疗复发转移性三阴性乳腺癌(一线或以上)有效率30%左右,中位PFS 3.6~4个月,中位OS 7.7~11.1个月,铂类联合化疗显效。

其他化疗药物

(1)伊沙匹隆(Ixabepilone):伊沙匹隆与紫杉类有不同的微管结合位点,因此对紫杉类耐药者仍有活性。Ⅲ期临床研究(BMS 046/048试验)分层分析显示,对蒽环类及紫杉类耐药的转移性三阴性乳腺癌,伊沙匹隆联合卡培他滨的疗效优于卡培他滨单药,有效率分别为27%和9%,PFS分别为4.1个月和2.1个月。

(2)白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane):Ⅲ期临床研究结果显示,白蛋白结合型紫杉醇较普通紫杉醇疗效高、不良反应少,其作用机制部分通过特异与gp60和小窝蛋白1结合,调节血管内皮细胞的转胞作用,因为三阴性乳腺癌小窝蛋白1常高表达。理论上白蛋白结合型紫杉醇治疗三阴性乳腺癌更有效,有待于临床研究的数据。

(3)卡培他滨:一项回顾性分析363例应用卡培他滨治疗的局部晚期或转移性乳腺癌。其中89例(24.5%)为三阴性乳腺癌。47例(53%)卡培他滨作为一线治疗,42例(47%)卡培他滨二线或三线治疗。总有效率为21%,临床受益率33%,中位至疾病进展时间为11周,中位OS为39周。该研究还显示应用卡培他滨作为一线、二线及三线治疗的有效率无显著性差异。

(4)新药如EndoTAG-1(一种紫杉醇阳离子脂质体)单独或联合其他化疗药物治疗晚期三阴性乳腺癌的临床研究也在进行中。

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