血管生成抑制剂在乳腺癌治疗中的应用

TAI是指一类能破坏或抑制血管生成,从而有效阻止肿瘤生长和转移的药物。TAI通过切断肿瘤赖以生长和转移的营养来源和迁移通道发挥作用,具有许多优势:①TAI抑制血管生成治疗肿瘤,具有很好的特异性和靶向性;②药物能通过血流与暴露的血管内皮细胞直接接触而发挥作用,具有剂量小、疗效高、不良反应少等优点;③血管内皮细胞基因表达相对稳定,与肿瘤细胞相比不易产生耐药性。因此,血管生成抑制剂不会造成胃肠道反应、骨髓抑制、脱发等传统化疗药物的不良反应。由于血管生成抑制剂引起新生血管退化和溶瘤是个缓慢的进程,因此治疗方案往往是连续性、不间断给药。临床研究表明,将血管生成抑制剂与传统疗法相结合,能很好地发挥其作用。一方面,它能提高传统化疗、放疗的疗效;另一方面,传统治疗后处于消退期的患者,应用血管生成抑制剂有可能使肿瘤微小转移灶处于静息状态,从而控制肿瘤的转移和复发。自1988年人类开始使用血管生成抑制剂治疗肿瘤,已有30余种血管生成抑制剂进入临床试验。国内外大量试验研究都证实,TAI与乳腺癌的发生、发展及转移密切相关。在2005年ASCO会议上报道了一项转移性乳腺癌Ⅲ期临床研究(ECOG2100)的结果,标志着TAI已成为乳腺癌治疗的新的热点。美国FDA于2008年3月批准贝伐单抗用于乳腺癌适应证,但又在2011年11月撤销了该适应证。

抑制血管生成因子

VEGF主要通过与VEGFR1(Flt-1)特异性结合,激活受体酪氨酸激酶,引起一系列的信号转导,促进内皮细胞有丝分裂,最终引起新生血管生成;同时增加基质降解过程中所需酶的表达,提高血管通透性,使肿瘤细胞获得充分的营养而迅速增殖,也容易通过血管内皮细胞进入血流而发生远处转移。多数研究显示,在转移性乳腺导管癌中,VEGF的水平明显升高,还与部分早期乳腺癌患者的不良临床预后有关,VEGF可能是乳腺癌患者DFS和OS独立的预后因素之一。因此,在乳腺癌的治疗中,抗VEGF治疗将会有良好的应用前景。目前临床应用的该类药物主要有两类:一类是直接以VEGF为靶点;另一类则靶向于VEGF通路中其他信号传递分子。

VEGF单克隆抗体

贝伐单抗(Bevacizumab)是抗VEGF的重组人源化单克隆抗体,通过中和VEGF达到阻止VEGF的生物学效应,抑制新生血管的形成,减少肿瘤区域氧供、血供和其他营养物质的供应,进而抑制肿瘤的生长。其在人体内半衰期为17~21天。临床前期大量实验室研究表明,贝伐单抗与化疗药物联用能降低肿瘤微血管的密度,且具有协同作用。在转移性乳腺癌的治疗中,贝伐单抗已经显示出其明显的抗肿瘤作用。临床研究中,最具代表意义的是Miller报道的一项国际多中心、开放性、随机Ⅲ期临床试验(ECOG 2100)结果,美国FDA也于2008年3月批准贝伐单抗联合紫杉类药物应用于转移性乳腺癌的一线治疗。

1.复发转移性乳腺癌一线治疗

ECOG 2100作为第一个比较单用紫杉醇每周给药方案与紫杉醇联合贝伐单抗一线治疗复发或转移性乳腺癌疗效与安全性的Ⅲ期临床研究,共入组722例晚期乳腺癌患者。随机分为紫杉醇单药(90mg/m2,第1、8、15天)和紫杉醇联合贝伐单抗(10mg/kg,第1、15、28天)治疗,每4周重复。结果显示,联合用药组与单药组相比显著延长PFS(11.8个月对比5.9个月,HR = 0.60,P < 0.),同时提高ORR(36.9%对比21.2%,P < 0.001)。AVADO试验是另一项双盲、随机、多中心的Ⅲ期临床试验,以评价多西他赛联合贝伐单抗一线治疗晚期复发性乳腺癌的疗效和安全性。该研究入组736例晚期乳腺癌患者,主要入选标准为HER-2阴性。随机分为3组:对照组(多西他赛100mg/m2+安慰剂)、两个治疗组(多西他赛100mg/m2+贝伐单抗7.5mg/kg或15mg/kg),21天为1个周期。结果显示,多西他赛与贝伐单抗联合组较单用多西他赛显著提高ORR(分别为46.4%、55.2%、64.1%)和中位PFS(分别为8.1个月、9.0个月、10.0个月),不良反应可以耐受。综合ECOG 2100和AVADO研究结果,共同证实了紫杉类药物联合贝伐单抗的疗效与安全性,显著改善PFS、ORR的结论一致、可重复。紫杉类化疗联合贝伐单抗的安全性可控,3度以上出血、动脉栓塞等不良反应的发生率均不超过1.2%~3.6%,严重血液学不良反应也未较单纯化疗组明显增加。

RIBBON-1研究旨在观察常规多个一线化疗药物或方案联合贝伐单抗治疗转移性乳腺癌的疗效与安全性。该多中心、随机Ⅲ期临床试验入组标准为未经化疗的局部复发或转移性乳腺癌,ECOG PS 0~1,HER-2阴性以及无中枢神经系统转移的患者。其中化疗+贝伐单抗联合组与单用化疗组的患者数为2:1。常规一线化疗方案为卡培他滨(2 000mg/m2,第1~14天)、紫杉类为基础(白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2,多西他赛75mg/m2或100mg/m2)和以蒽环类为主化疗方案(多柔比星/环磷酰胺、表柔比星/环磷酰胺、氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺、氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺),均为3周重复。贝伐单抗或安慰剂剂量为15mg/kg,每3周输注1次。研究共入组1 237例患者(卡培他滨组615例,紫杉类为基础组307例,蒽环类为主组315例)。由于统计效度的问题,紫杉类和蒽环类为基础的化疗组联合分析,卡培他滨组单独分析。结果显示,与单独化疗方案相比,联用贝伐单抗治疗组中位PFS更长,卡培他滨组PFS从5.7个月延长至8.6个月(P < 0.),紫杉类/蒽环类药物组从8.0个月延长至9.2个月(P < 0.)。3项临床研究(ECOG 2100、AVADO、RIBBON-1试验)结果奠定了贝伐单抗在复发转移性乳腺癌一线治疗中的重要地位。这些研究结果基本一致,即贝伐单抗无论与何种化疗药物联合,其一线治疗复发转移性乳腺癌能够超越传统方案的疗效,PFS明显延长,并且患者耐受性良好,未发现新的治疗相关不良反应。但是,这些临床研究的OS都没有得到改善。美国FDA对贝伐单抗治疗乳腺癌的适应证保留与否有争议,即在缺乏OS获益的情况下,替代终点(如PFS)的显著改善能否预测乳腺癌患者的治疗获益。

2.转移性乳腺癌二线治疗

RIBBON-2研究是贝伐单抗联合不同化疗方案二线治疗HER-2阴性复发转移性乳腺癌的一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验。研究共纳入684例经治转移性乳腺癌患者,随机以化疗联合安慰剂或贝伐单抗进行治疗,直至疾病进展。试验设计及入组标准与RIBBON-1相似,化疗药物剂量为卡培他滨(2 000mg/m2,第1~14天,每3周1次)、多西他赛(75~100mg/m2,每3周1次)、白蛋白结合型紫杉醇(260mg/m2,每3周1次)或紫杉醇(90mg/m2,第1、8、15天,停1周或175mg/m2,每3周1次)、吉西他滨(1 250mg/m2,第1、8天,每3周1次)以及长春瑞滨(30mg/m2,每3周1次)。贝伐单抗或安慰剂剂量为10mg/kg(每2周1次)或15mg/kg(每3周1次)。与单纯化疗组相比,化疗加贝伐单抗治疗组明显延长中位PFS(5.1个月对比7.2个月,P = 0.007 2),ORR也有提高趋势(29.6%对比39.5%,P = 0.019 3),但中位OS差异无统计学意义(16.4个月对比18.0个月,P = 0.372)。最常见的3~4度不良反应是贝伐单抗引起的高血压(9.0%)和蛋白尿(3.1%),并导致更多的治疗中断(7.2%对比13.3%)。本研究同样发现贝伐单抗组3度及以上不良反应更多见。回顾既往的临床研究,贝伐单抗特有的不良反应主要是高血压、蛋白尿、伤口并发症和消化道穿孔等,还可能有精神错乱、癫痫发作、脑水肿、器官损伤与衰竭、脑卒中等。但这些毒副作用并非乳腺癌所特有,非小细胞肺癌和胃肠道肿瘤患者可能存在更高的风险。而且,随着肿瘤科医师对药物特性的进一步认识和安全性意识加强,贝伐单抗相关的毒副作用会逐步可控。

3.新辅助化疗

最近(2012年)报道的NSABP B-40试验和GeparQuinto(GBG44)试验初步数据显示,早期HER-2阴性乳腺癌患者在新辅助化疗的基础上加用贝伐单抗可显著提高病理学完全缓解(pathologic complete response, pCR)。B-40研究发现,加用贝伐珠单抗的效果在激素受体阳性和三阴性乳腺癌中均明显提高,pCR分别从15.1%提高至23.2%,47.1%提高至51.5%。GBG44试验中,仅三阴性乳腺癌患者加用贝伐单抗pCR提高(分别为39.3%和27.9%),而激素受体阳性肿瘤患者中pCR相近(分别为7.7%和7.8%)。由于仍不清楚以pCR作为替代终点的显著改善能否在今后转化为生存的获益,这些研究结果均无法平息有关贝伐单抗的争论。

4.贝伐单抗联合其他抗肿瘤药物

研究显示,VEGF及HER-2信号通路存在交叉作用,HER-2阳性的乳腺癌细胞可以部分通过增加VEGF表达从而增加新生血管生成。对初发乳腺癌患者的体外试验和观察提示,VEGF与HER-2表达有显著相关性。I/Ⅱ期临床研究显示,贝伐单抗与曲妥珠单抗联合联合治疗不会互相改变药代动力学,且毒性可以耐受。多项Ⅱ期研究旨在评价贝伐单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛、卡培他滨作为HER-2阳性局部复发性或转移性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性。结果显示,临床ORR为64%~73%。Ⅲ期临床试验正在进行在曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗的基础上加用或不加用贝伐单抗来治疗HER-2阳性的晚期乳腺癌患者,结果令人期待。此外,对于HER-2阳性乳腺癌患者的辅助治疗,贝伐单抗与曲妥珠单抗联合使用的一项Ⅲ期临床试验也在进行中,希望就此能了解抗血管生成治疗在乳腺癌早期辅助治疗中的价值。

有一项贝伐单抗联合厄洛替尼(EGFR酪氨酸激酶抑制剂)治疗转移性乳腺癌的临床试验已经完成,结果提示患者治疗前未经生物学标记选择的联合治疗效果有限,中位疾病进展时间(time to progression, TTP)仅11周。目前仍需要进一步深入研究相关机制,明确生物学标记选择优势人群来确定这一治疗模式在乳腺癌临床应用的价值。

5.争议

尽管贝伐单抗可有效治疗多种癌症,普遍易耐受,其毒性比化疗药少,不良反应轻微,联用后贝伐单抗并不增加化疗方案的毒副作用,但长期应用仍可能发生严重不良反应。如有报道指出,在接受过贝伐单抗与化疗药联用的875例中,最常见的不良反应为贫血、疼痛、腹泻、恶心、呕吐等,严重程度可达3~4度;有发生1~2度高血压及出现血栓,个别患者发生可逆性的后部脑病综合征(PRES)、鼻中隔穿孔、肾血栓性微血管病或蛋白尿等。美国FDA专家委员会认为,尽管贝伐单抗可以延缓肿瘤的生长,但是没有证据其能帮助患者延长生存和提高生活质量,相反还有严重和危及生命的风险。因此,于2011年11月18日宣布撤销贝伐单抗联合紫杉醇化疗一线治疗HER-2阴性转移性乳腺癌的适应证,但仍然批准用于治疗某些结肠、肺、肾及脑部等肿瘤。

可溶性VEGFR药物

阿柏西普(Aflibercept)是一种重组融合蛋白,是由VEGFR-1的第2个Ig结构域与VEGFR-2的第3个Ig结构域融合人IgG1的恒定区(Fc)而得到,具有与VEGFR细胞外结构域相似的结构。将其按1:1的比例与VEGF的各亚型结合,形成稳定复合物,可以抑制VEGF诱导的VEGFR磷酸化及内皮细胞的增生。由于阿柏西普能在2周内保持稳定,故可在较长时间内阻断VEGF信号通路。此蛋白与VEGF的亲和力比贝伐单抗强100多倍。目前阿柏西普在乳腺癌中的研究尚处于I、Ⅱ期临床试验阶段。

RPI.4610(Angiozyme)是人工合成的RNA合成酶,作用目标为VEGFR-1 mRNA。I期临床试验显示,Angiozyme无明显的毒副作用,具有良好的耐受性。Ⅱ期多中心、单臂试验临床试验在45例Ⅳ期转移性乳腺癌患者中进行,大部分患者接受至少两线的化疗。结果发现,血液中可溶VEGFR-1减少,中位随访2.76个月,但是应答率无临床意义。

VEGFR酪氨酸激酶抑制剂

VEGF的生物学效应是通过存在于内皮细胞表面的特异性VEGFR介导来实现的。VEGFR酪氨酸激酶由一组酶蛋白组成,催化某些蛋白质磷酸化,当生长因子与其相应的受体高亲和力结合后,这些激酶激活,启动细胞内活化信号的转导。选择性VEGFR酪氨酸激酶抑制剂可通过干扰对血管内皮细胞增殖和迁移的VEGFR信号应答,阻断VEGF的血管生成作用。

索拉非尼(Sorafenib, BAY43-9006)是一种多靶点口服酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗转移性肾透明细胞癌和肝癌。Gianni报道了一项Ⅱ期临床研究,与安慰剂联合多西他赛或来曲唑相比,索拉非尼联合多西他赛或来曲唑不能延长转移性乳腺癌的PFS,中位值分别为9.2个月和10.2个月,两组的ORR均达43%。索拉非尼组3度毒性发生率更高,但可控。索拉非尼和安慰剂组因不良事件停药的比例分别为22%和11%,但加用索拉非尼并未出现新的预计之外的不良反应。最新Ⅱ期临床试验评估了索拉菲尼联合卡培他滨对进展或转移性三阴性乳腺癌的疗效,共有229例患者入组,随机分为卡培他滨(2 000mg/m2,第1~14天,每3周1次)联合索拉菲尼或安慰剂(400mg,每天2次)。结果表明,两组的中位PFS分别为6.4个月和4.1个月(P = 0.001),ORR分别为38%和31%(P = 0.25),索拉非尼组的皮疹、腹泻、黏膜炎、中性粒细胞减少、手足综合征等毒性反应增加。另一项对减量索拉菲尼的Ⅲ期临床试验正在展开。

Spigel等报道,用多柔比星加环磷酰胺(AC)序贯紫杉类方案联合索拉菲尼(TS)用于辅助治疗淋巴结阳性或具有高危因素的45例乳腺癌患者,多柔比星(60mg/m2,第1天,每3周1次)和环磷酰胺(600mg/m2,第1天,每3周1次),用药4个周期后序贯多西他赛(175mg/m2,第1天,每3周1次,4个周期)或多西他赛(80mg/m2,第1天,每周1次,12个周期)联合索拉菲尼(400mg,每天2次,12个月)。所有患者都完成了AC方案治疗;由于种种原因,只有31%患者完成了序贯TS治疗并继续维持服用索拉菲尼15周。索拉非尼治疗期间的严重不良反应是可耐受的,包括中性粒细胞减少、关节痛、厌食、腹泻和呼吸困难等。中位随访21个月后,所有患者均无复发存活。

舒尼替尼(Sunitinib, SU11248)是一种新型多靶点口服酪氨酸激酶抑制剂,作用靶分子包括VEGFR、PDGFR、Flt-3和RET的酪氨酸激酶,通过特异性阻断这些信号转导途径达到抗血管形成和抗肿瘤效应,具有靶向抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成的双重作用。舒尼替尼于2006年1月获美国FDA批准上市,用于治疗肾细胞肿瘤和胃肠道间质肿瘤。舒尼替尼联合治疗晚期乳腺癌的两项Ⅲ期临床研究均显示,患者均未显著延长PFS。

凡德他尼(Vandetanib, ZD6474)亦是一种新型多靶点口服酪氨酸激酶抑制剂。46例既往接受紫杉醇联合蒽环类化疗失败的转移性乳癌患者接受凡德他尼(100mg或300mg),可评价的44例患者中未见客观疗效,且两组患者各有1例病情稳定(SD)≥24周。研究认为,单药凡德他尼治疗复发耐药的乳腺癌疗效有限,耐受性良好。

帕唑帕尼(Pazopanib)和拉帕替尼(Lapatinib)均为口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂,前者针对VEGFR和PDGFR,后者针对c-kit或EGFR和HER-2/neu等。VEG2007试验是第一项评价一线方案联合两种口服小分子靶向药物治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究。联合组为拉帕替尼1 000mg加帕唑帕尼400mg(均为每天口服1次),单药组为拉帕替尼1 500mg(每天1次)。联合组缓解率为36.2%(90% CI = 26.7%~45.8%),单药组的缓解率为22.2%(90% CI = 14.2%~30.3%)。两组均有患者出现左心室射血分数(LVEF)降低,且低于正常下限。联合组与单药组相比,最常见的不良事件(所有级别)为腹泻(67%对比58%)、皮疹(28%对比29%)、AST异常(32%对比16%)、ALT异常(30%对比16%)、恶心(29%对比16%)和高血压(26%对比4%)。单药组有1例肝功能衰竭死亡,联合组有1例因呼吸衰竭死亡。结果显示,这两种靶向治疗的联合应用将给HER-2阳性乳腺癌治疗带来新的希望。

此外,多个VEGFR酪氨酸激酶抑制剂处于临床研究阶段,如Vatalanib(PTK-787,ZK-222584)、西地尼布(Cediranib, AZD2171)、莫特塞尼(Motesanib, AMG706)、CP-547632,获得基础研究数据证实有活性的药物已进入不同阶段的临床试验。尽管目前没有针对VEGFR的分子靶向药物上市,但对抗血管生成治疗肿瘤仍具有研究和应用价值。

抑制血管内皮细胞增殖及促进血管内皮细胞凋亡

以血管内皮细胞为靶点抗肿瘤血管生成将是令人满意的肿瘤治疗主要手段之一。抑制内皮细胞增殖药物可以直接抑制激活的内皮细胞增殖和(或)促进血管内皮细胞凋亡,这类药物直接作用于遗传稳定的内皮细胞,选择性好。此外,内皮细胞直接暴露于血液,药物穿透性好。目前这类药物开发进展缓慢,可能与缺乏这类化合物的分子作用机制有关。

内皮抑素(endostain, ES)是一种内源性肿瘤血管生成抑制剂,从小鼠血管内皮细胞瘤(EOMA)培养上清液中提取的内源性糖蛋白,是胶原蛋白的羧基端片段,可以明显降低内皮细胞内凋亡抑制蛋白Bcl-2和Bcl-2XL的水平,同时可以阻碍VEGF诱导的新生内皮细胞管状结构,还可抑制内皮细胞迁移。内皮抑素可采用皮下注射和静脉连续给药。内皮抑素可减少肿瘤血管并且抑制转移灶的发生,对正常细胞无毒性,且不产生耐药性。其抑制活性随剂量的增大而增强,可能与肿瘤内皮细胞接触内皮抑素的总剂量和时间有关。

动物实验初步证实,内皮抑素对肿瘤血管内皮细胞生长具有强烈的抑制作用,同时通过抑制血管内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成,发挥抗肿瘤作用。I期临床试验已用于乳腺癌治疗研究。鉴于内皮抑素易失活,我国科研人员研发了重组人血管内皮抑素YH-16(endostar,恩度),它在内皮抑素母体上添加了9个氨基酸,不仅使内皮抑素稳定性提高,半衰期延长,而且生物活性增加。临床上将重组人血管内皮抑素注射液(recombinant human Endostat in injection)联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌已取得良好的效果,证实联合组能明显提高晚期非小细胞肺癌的客观疗效并延长生存时间。于是,2006年重组人血管内皮抑素与化疗联合已被推荐为NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)的复发和转移性非小细胞肺癌的一线治疗方案,并已获得国家食品药品监督管理局(SFDA)批准为生物制品一类新药上市。现已开始进行包括乳腺癌在内的其他实体瘤的临床Ⅱ期试验。临床研究显示,内皮抑素单独使用或与其他疗法联用,尽管有低毒性、低免疫原性以及低耐药性等优点,但其有效性仍需经过临床试验证实。一项Ⅱ期临床试验研究重组人血管内皮抑素联合化疗作为乳腺癌患者新辅助化疗方案的有效性和安全性。研究纳入了68例乳腺癌患者,对照组给予3个周期新辅助化疗(DE:多西他赛75mg/m2,第1天,表柔比星75mg/m2,第1天,均每3周1次),联合组给予3个周期DE联合重组人血管内皮抑素(7.5mg/m2,第1~14天,每3周1次)。ORR分别为90.9%和67.7%(P = 0.021),联合组较对照组有效率显著提高。生活质量评分和不良反应无显著差异(P > 0.05)。这项Ⅱ期临床试验初步证明重组人血管内皮抑素联合化疗作为乳腺癌患者新辅助化疗方案的有效性和安全性,但尚需进一步的临床研究证实。

抑制基膜降解

TIMP能抑制基膜上糖蛋白的分解,从而抑制血管生成和转移。

新伐司他(Neovastat)是金属蛋白酶抑制剂中研究较多的一种,其作用机制主要是:①抑制基质金属蛋白酶(MMP2、MMP9及MMP12)活性;②抑制VEGF与内皮细胞结合、VEGF依赖的酪氨酸磷酸化过程以及VEGF诱导的血管通透性改变。在乳腺癌骨转移模型中有抑制骨转移的作用。Ⅲ期临床试验用于乳腺癌、肺癌及前列腺癌,疗效较好,最长使用时间达18个月,且无明显毒副作用。

马司他(Marimastat, BB2516)是可以口服的新一代人工合成的基质金属蛋白酶抑制剂,研究显示其抗肿瘤作用明显优于其他TIMP。在乳腺癌骨转移模型中有抑制骨转移的作用,在I/Ⅱ期临床试验中,无论是单一用药或是与传统化疗联合用药,治疗乳腺癌和前列腺癌均有效。研究表明该药有很好的抗肿瘤作用,且不良反应少,有较好的耐受性。主要不良反应是剂量-时间依赖性骨骼肌疼痛及乏力,停药一段时间后可恢复正常。E2196研究检测了马司他单药对经一线化疗后转移性乳腺癌患者的疗效,初步结果显示,与对照组相比,中位PFS和OS无显著差异,试验组更易发生神经肌肉毒性(63%对比22%)。司马他在乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌中的Ⅲ期临床试验已被迫停止。

抑制内皮细胞特异性整联蛋白

此类药物能阻断内皮细胞表面的某些整联蛋白与细胞外基质结合,抑制细胞与细胞、细胞与基质间的黏附,从而阻断内皮细胞迁移和肿瘤血管生成。如抗整联蛋白αvβ3单克隆抗体LM609(Vitaxin)和αvβ3拮抗剂EMD121974,通过抑制整联蛋白的活性诱导增殖新生血管内皮细胞的凋亡,而阻断血管的生成,从而抑制肿瘤的扩增。动物研究显示,整联蛋白αvβ3在乳腺癌中高表达与骨髓微转移有显著相关,用抗整联蛋白αvβ3制剂可抑制乳腺癌的骨髓微转移,有望成为新的抗肿瘤药物。

非特异性药物

沙利度胺(Thalidomide,反应停)具有抗血管生成和免疫调节作用,主要通过减少VEGF,bFGF等促血管生成因子的分泌,从而抑制血管内皮细胞的增殖,同时能减少整联蛋白亚基的合成。最新研究还表明,沙利度胺可能是通过COX-2途径,而非抑制血管生成的途径来降低肿瘤内微血管的密度,抑制肿瘤增生。一项Ⅱ期临床试验入组了24例经治的转移性乳腺癌患者,发现沙利度胺联合卡培他滨并没有延长患者PFS和OS,但患者3~4度毒性反应发生率显著增加。

赛莱昔布(Celecoxib)是第一个用于临床的特异性COX-2抑制剂。COX-2是炎症过程中一个重要的诱导酶,能诱导前列腺素的合成。COX-2参与了炎症过程及肿瘤的发生发展,在结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌中均过度表达。COX-2抑制剂通过抑制肿瘤细胞的COX-2活性和血管形成因子发挥抗肿瘤血管形成作用。Harris等首先报道赛莱昔布能抑制7,12-二甲基苯并蒽诱发的乳腺癌发生,与对照组相比,乳腺癌的肿瘤数目及体积明显减小。另外,在乳腺癌细胞中,COX-2表达与HER-2和芳香化酶水平有密切联系。因此,将昔布类药物与曲妥珠单抗或芳香化酶抑制剂联合的治疗策略值得探索。

中医中药抗血管生成作用

近年来,随着对肿瘤新生血管形成机制的深入研究和对肿瘤血管生成抑制剂的研发,在探讨中药抗肿瘤作用机制的研究中对部分中药或其有效成分抑制肿瘤新生血管生成的作用机制进行了研究,并取得了一些进展。这些药物尽管已经上市,但其真正的抗肿瘤作用机制还有待研究确定。

参一胶囊是我国批准生产使用的第一个抗血管生成中药,其有效成分为人参皂苷Rg3。实验研究证实Rg3可抑制肿瘤组织VEGF的表达,从而抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和新生血管的形成;同时能抑制基质金属蛋白酶的表达,干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用。Ⅱ期临床研究显示,参一胶囊能改善肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、肝癌等肿瘤的临床获益,提高肿瘤患者免疫功能。有研究观察了参一胶囊在乳腺癌术后辅助化疗中的疗效,将术后化疗2个疗程后出现气虚证的48例乳腺癌患者随机分为两组:联合组(参一胶囊和化疗)和化疗组(单纯化疗)各24例,观察后2个疗程的气虚证临床症状的改善情况。结果显示,联合组气虚证临床症状均明显改善,体重和Karnofsky评分均提高,血液学毒性中白细胞下降明显减轻(P < 0.05)。表明参一胶囊可能改善乳腺癌术后化疗中的气虚证临床症状,并且能提高患者生存质量和减轻化疗毒副作用。

康莱特注射液(KLT)是从中药薏苡仁中提取有效抗癌成分薏苡仁甘油酯而制成的中药注射剂,在我国已获批准作为抗肿瘤处方药在临床推广应用。康莱特抑制血管生成抗肿瘤的可能机制有:抑制肿瘤细胞释放促血管生成因子;抑制血管内皮细胞分裂和转移;干扰血管内皮细胞分化成为成熟的毛细血管,防止新生血管与宿主血管之间的吻合形成。一项77例I、Ⅱ期乳腺癌患者随机分为康莱特联合新辅助化疗组(37例)和常规新辅助化疗组(40例),康莱特联合新辅助化疗组患者接受康莱特注射液和CEF方案的同步治疗,常规新辅助化疗组患者仅接受CEF方案的治疗。共完成3个新辅助化疗周期,之后行手术治疗,评价疗效及不良反应。结果显示,康莱特注射液与新辅助化疗联合应用有增效和减轻化疗不良反应的作用。康莱特注射液广泛应用于乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、恶性淋巴瘤等多种恶性实体瘤的治疗中。

此外,贝母苷甲、苦参素、雷公藤红素、去甲斑蝥素、黄连等中药都能阻滞肿瘤血管的形成,从而抑制肿瘤生长和转移。目前大部分有关抗肿瘤血管生成中药的研究大多集中在药效学方面,仅有体内试验而没有离体细胞学的实验,造成对中药抗血管生成机制的研究较少。中药因其成分复杂,对肿瘤血管生成的影响机制有可能是多靶点、多层次的。以往有关中药抗肿瘤血管生成的试验研究设计可能存在不足,已发表的临床研究结果的重复性差。因此,还有待进一步研究加以证实,特别是设计更加严谨、样本量更大的随机研究。

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