乳腺癌靶向治疗的现状

乳腺癌可以说是最早开展靶向治疗的肿瘤。作为乳腺癌主要治疗手段之一的内分泌治疗,其实就是针对ER通路的治疗,而抗HER-2治疗药物曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中获得成功,更使乳腺癌成为分子靶向药物治疗恶性肿瘤的典范之一,带动了抗HER-2治疗药物领域的快速发展,而针对EGFR以及针对肿瘤新生血管的药物也在乳腺癌中进行了大量的研究。

抗HER-2药物

HER-2(c-erbB-2/neu)受体是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白,有20%~30%的乳腺癌中存在HER-2基因扩增或过表达,是这部分乳腺癌发生发展的主要驱动力(driving force)。HER-2过表达的乳腺癌患者无病生存(DFS)率和总生存(OS)率下降,是预后不良因子,可能导致对某些化疗药物和内分泌治疗耐药,因此HER-2是乳腺癌治疗的理想靶点。HER-2基因扩增是导致HER-2受体过表达的根本原因。

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗(Trastuzumab,商品名赫赛汀Herceptin),是第一个以HER-2为靶点的靶向治疗药物,用于HER-2阳性的转移性乳腺癌患者。曲妥珠单抗是由鼠单抗4D5衍生的重组人抗HER-2单克隆抗体,是一个95%来源于人、5%来源于鼠的人源化单克隆抗体。目前曲妥珠单抗抗肿瘤作用的机制还未完全阐明,可能的机制包括:与HER-2受体结合,阻断受体介导的生长信号传递;促进HER-2受体蛋白的内化与降解;通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)杀伤肿瘤细胞;下调血管内皮细胞生长因子,抑制肿瘤血管生成等。

Slamon等(H0648g)首先报道以曲妥珠单抗(H,先给予负荷量4mg/kg,然后给予2mg/kg,每周重复)+AC(多柔比星60mg/m2、环磷酰胺600mg/m2)或紫杉醇(175mg/m2)治疗469例晚期乳腺癌。对未曾接受AC治疗者随机分为AC或AC+曲妥珠单抗治疗;曾接受AC治疗者,予紫杉醇或紫杉醇加曲妥珠单抗治疗,每3周为1个周期,共6个周期。结果表明,化疗+曲妥珠单抗组(235例)与单用化疗组(234例)的有效率、中位至肿瘤进展时间(TTP)、中位缓解期、中位治疗失败时间(TTF)、中位生存期分别为50.0%和32%、7.4个月和4.6个月、9.1个月和6.1个月、6.6个月和4.5个月、25个月和20个月。提示与单用化疗相比,化疗加曲妥珠单抗能明显提高疗效,甚至能明显改善总生存,这在晚期乳腺癌的药物中是非常少见的。包括这项研究在内的一系列关键性临床研究(M77001)促使美国FDA与欧盟分别于1998年和2000年先后批准了曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的适应证。

在晚期乳腺癌中,曲妥珠单抗单用的有效率为11%~36%,与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用,与多柔比星、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用,而与氟尿嘧啶有拮抗作用。与上述化疗药物的联合使用效果已经有大量的临床试验证实,并且越早使用获益越多。

即使在曲妥珠单抗治疗进展以后,换用化疗方案再继续使用曲妥珠单抗仍能看到生存获益。除了与化疗联合使用,对于激素受体阳性、HER-2阳性的晚期乳腺癌,TAnDEM试验也显示,与单用阿那曲唑相比,曲妥珠单抗联合阿那曲唑能够显著延长无进展生存期(PFS),两组PFS分别为3.8个月与5.6个月(P = 0.005 9);在单用阿那曲唑治疗组,尽管只有70%的患者在肿瘤进展后改用曲妥珠单抗治疗,仍然显示患者的OS有改善趋势(28.5个月对比 23.9个月,P = 0.325)。

曲妥珠单抗在晚期乳腺癌治疗中取得的成功,推动了其在早期乳腺癌中临床研究的迅速开展。从2000年开始曲妥珠单抗辅助治疗的临床研究,NASBP B-31、NCCTG N9831、BCIRG-006和HERA是其中4项最具代表性的研究,全球超过13 000例早期乳腺癌患者入组,结果均证实曲妥珠单抗能够显著降低患者的复发风险和死亡风险。

NASBP B-31和NCCTG N9831研究比较了AC-紫杉醇辅助化疗基础上,加或不加1年曲妥珠单抗治疗的疗效。2005年报道了这两项研究联合分析的结果,发现曲妥珠单抗辅助治疗组3年复发风险下降52%,死亡风险下降33%。NCCTGN9831研究还比较了曲妥珠单抗辅助治疗与紫杉醇同时应用及序贯应用的差别。在2009年SABCS上公布的结果表明,曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用较序贯应用的复发风险能进一步降低25%,两组的5年DFS分别是84%和80%。因此,曲妥珠单抗与紫杉醇同时开始应用可能疗效更好,但也有可能增加心脏毒性的风险。

HERA研究入组5 102例患者,所有患者在完成新辅助或辅助放化疗后,随机分为曲妥珠单抗1年治疗组、2年治疗组和观察组。2011年发表了中位随访4年的结果,1年治疗组的复发风险降低24%。同时亚组分析显示,无论腋窝淋巴结是否转移、激素受体状况和肿瘤大小,各亚组的复发风险均显著降低。随后观察组中有52%的患者选择了交叉到曲妥珠单抗治疗,4年中位随访的结果,ITT人群中1年治疗组的死亡风险依然降低15%。2012年SABCS公布了2年曲妥珠单抗治疗的结果,与1年相比,并没有看到DFS的差异(HR = 0.99,P = 0.86)。因此术后1年的曲妥珠单抗仍是现今的标准方案。

此外,BCIRG006研究将患者分为3组:第一组接受多柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛联合曲妥珠单抗(AC-TH方案)治疗;第二组接受多西他赛+卡铂联合曲妥珠单抗(TCH方案)治疗;第三组为对照组,单纯使用AC-T方案化疗。2009年报道的5年DFS分别为84%、81%和75%,5年OS分别为92%、91%和87%。应用曲妥珠单抗的两组之间DFS和OS无显著差异,但均显著优于单纯化疗组。不含蒽环类的TCH方案的心脏安全性优于AC-TH方案,类似于不用曲妥珠单抗的AC-T方案。

根据以上临床试验结果,目前推荐对HER-2阳性的患者,在术后辅助治疗时应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。对肿瘤直径≥1.0cm或淋巴结阳性的患者,建议辅助曲妥珠单抗治疗1年。对肿瘤直径0.5~1.0cm的患者,结合其他高危因素,也可考虑辅助曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗不与蒽环类药物同时使用。目前推荐在紫杉类辅助化疗期间给予曲妥珠单抗,也可以在化疗后使用。

充足的证据使得曲妥珠单抗已经成为HER-2乳腺癌晚期和术后辅助治疗的标准。而在新辅助治疗中,虽然还没有进入治疗指南,同样也有大量的临床研究显示如果化疗加上曲妥珠单抗治疗能显著增加病理完全缓解(pCR),而pCR提高在HER-2阳性的乳腺癌可能转化为OS的获益。

目前,免疫组化(IHC)法检测HER-2 3+或荧光原位杂交(FISH)检测显示扩增是接受曲妥珠单抗治疗的指征;而对于IHC 2+者,通过FISH重新检测,存在HER-2基因扩增的患者方可接受曲妥珠单抗治疗。根据以往研究的结果和药代动力学特征,目前一般选择以体重来调节曲妥珠单抗的剂量范围,即初始剂量4mg/kg,以后每周2mg/kg;也可以初始剂量8mg/kg,随后每3周6mg/kg。两种给药方式下曲妥珠单抗的半衰期均比较长,达25天以上。

曲妥珠单抗最常见的不良反应为发热和寒战,发生率大约40%,多数在首次输注过程中出现。对症处理后可以缓解,多数再次给药时不再发生。曲妥珠单抗不会导致严重的胃肠反应和骨髓抑制。曲妥珠单抗最严重的不良反应为心功能障碍,主要表现为心力衰竭和左室射血分数(LVEF)下降,发生率2%~5%,先前曾使用或者合并使用蒽环类药物使得心脏毒性的发生率增加,而高龄以及存在心脏危险因素等情况也明显增加了心脏毒性的发生率。一般心脏毒性没有症状,停药后多数能自行缓解;有症状患者采用常规抗心力衰竭治疗基本可以缓解。一般建议,在对患者的既往史、体格检查、心电图和超声心动图LVEF基线进行评估后,才能应用曲妥珠单抗。曲妥珠单抗治疗期间,每3~4个月进行一次LVEF监测(心超或核素显像),治疗结束之后可每年进行1次心功能评估。若患者有无症状性心功能不全,监测频率应该缩短至每6~8周1次。出现下列情况时,应停止曲妥珠单抗治疗至少4周,并每4周检测1次LVEF:①LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%。②LVEF低于该检测中心正常范围,并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%。但如果4~8周内LVEF回升至正常范围,或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单抗。若在治疗过程中LVEF持续下降>8周,或因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗3次以上者,应永久停止使用曲妥珠单抗。

拉帕替尼

部分乳腺癌存在HER-2和EGFR共同过表达,理论上同时抑制HER-2和EGFR比单一抑制HER-2或EGFR更有优势,因为单一抑制剂可能不会有效抑制HER-2和EGFR的异二聚体。拉帕替尼(Lapatinib)就是这样一类可逆的双受体抑制剂,能有效抑制HER-2和EGFR的酪氨酸激酶活性。此外,由于拉帕替尼作用于HER受体的胞内区,对于可能导致抗HER-2抗体耐药的HER-2受体胞外区截断后形成的p95 erbB-2仍然有效。

在曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者中,拉帕替尼联合卡培他滨(EGF100151)或拉帕替尼联合紫杉醇(EGF30001)与单用化疗相比均延长了TTP。亚组分析提示,联合组脑转移的发生明显减少,两组不良反应发生率相似。2007年3月美国FDA批准拉帕替尼上市用于治疗晚期或转移性HER-2阳性乳腺癌。拉帕替尼为口服给药,推荐剂量为1 250mg,每天1次。对于炎性乳腺癌,也有数项Ⅱ期临床研究显示拉帕替尼单用或与化疗联合取得较好的临床和病理缓解。因此,拉帕替尼是继曲妥珠单抗之后第二个对HER-2阳性乳腺癌治疗有效的靶向治疗药物。目前主要应用在曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌,因其能通过血-脑屏障,对脑转移的患者是又一新的选择。

拉帕替尼用于早期乳腺癌的全球多中心临床试验主要有两项,一项是TEACH试验,主要选择未使用曲妥珠单抗治疗的HER-2过表达术后患者,对比拉帕替尼1年和安慰剂。2011年圣安东尼奥乳腺癌大会中公布了主要研究终点DFS的结果,与安慰剂相比,拉帕替尼虽然降低17%的复发风险,但并未达到统计学差异(P = 0.053),这为拉帕替尼在早期乳腺癌中的应用蒙上了阴影。另一项ALTTO试验目前正在进行中,虽然尚未公布最终结果,但是拉帕替尼单药组已经提前终止。

拉帕替尼主要的不良反应为胃肠道反应,包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等,还包括皮肤干燥、皮疹、背痛、呼吸困难及失眠等。其中腹泻和皮疹较为明显,多项临床试验显示影响患者对药物的依从性。也有极少见但严重的不良反应报道,包括LVEF下降和间质性肺炎。

抗新生血管药物现状

肿瘤新生血管生成参与了乳腺癌的发生、发展、转移等关键过程,其中血管内皮生长因子(VEGF)及其受体在调控肿瘤新生血管生成过程中发挥重要作用,对其抑制可以达到抑制肿瘤新生血管生成的作用,最终达到抑制肿瘤的目的。

贝伐单抗(Bevacizumab)是第一个批准上市的VEGF抑制剂,属于重组人源化的单克隆IgG1抗体,通过抑制VEGF而发挥抗血管生成的作用。2004年2月由美国FDA批准上市,最初用于治疗晚期大肠癌,之后尝试用于肺癌、乳腺癌等多种肿瘤。

Ⅱ期临床试验表明,贝伐单抗单药治疗乳腺癌的临床受益率为17%(CR+PR+SD≥6个月)。随后多项Ⅲ期临床研究(E2100、AVADO、RIBBON1、RIBBON-2)比较了一线或二线治疗采用化疗(紫杉醇、多西他赛、卡培他滨)联合贝伐单抗与单用化疗相比,能提高肿瘤缓解率,延长PFS。2006年美国NCCN指南已推荐贝伐单抗联合紫杉醇用于治疗晚期乳腺癌。但是,由于其缺乏有效的疗效预测指标,加之成本昂贵、OS获益不显著等原因,目前我国和美国均未批准贝伐单抗治疗乳腺癌的适应证。相关的临床研究仍然在继续进行,在NCCN指南中仍推荐紫杉醇联合贝伐单抗作为转移性乳腺癌患者的一线治疗选择。贝伐单抗最常见的不良反应为乏力、高血压、头痛、发热、恶心、呼吸困难、蛋白尿等,而最严重的不良反应就是胃肠穿孔、出血、高血压危象、肾病综合征、充血性心力衰竭等,但是发生率很低,多数可以临床控制。

EGFR通路药物

40%~50%的乳腺癌患者存在EGFR高表达,EGFR与HER-2形成异源二聚体可以激活下游信号转导通路,而EGFR通路与ER通路的交叉对话(crosstalk)可能与内分泌治疗疗效有关。吉非替尼(Gefitinib, Iressa)和厄洛替尼(Elortinib, Tarceva)是EGFR酪氨酸激酶抑制剂,西妥昔单抗(Centuximab, Erbitux)是EGFR的单克隆抗体。这些药物因为在肺癌和结直肠癌中的疗效已经批准上市。在乳腺癌中,单药均未显示良好的疗效。在一些小样本的Ⅱ期研究中,吉非替尼/厄洛替尼联合内分泌治疗(他莫昔芬或芳香化酶抑制剂)可以延长疾病控制时间,一定程度克服内分泌药物的耐药;西妥昔单抗与化疗药物联合有一定疗效,但疗效增加不显著,似乎对三阴性乳腺癌的治疗获益更明显。

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