肿瘤血管生成的基础研究

肿瘤血管生成学说

肿瘤血管生成(tumor angiogenesis, neovascu-larization)是指肿瘤细胞诱导的微血管生长及肿瘤微环境中血液循环建立的过程,对肿瘤的生长、浸润和转移都有重要作用。1971年,Folkman首次系统提出肿瘤生长、转移依赖于肿瘤血管生成的学说,奠定了控制肿瘤生长的理论基础。1996年,Hanahan和Folkman提出血管生成切换的概念,进一步阐明了原发实体肿瘤的增殖和转移过程都依赖于新生血管的生成,并受促血管生成因子和血管生成抑制因子的双重调节。实体瘤的生长分为血管前期和血管期两个阶段。在血管前期,实体肿瘤的生长直径不超过1~2mm,通过弥散作用与周围组织进行气体和物质交换。随着肿瘤的不断长大,将出现缺氧和缺乏营养的情况(尤其是肿瘤组织中心部位),此期肿瘤细胞不断生长、不断死亡,组织即处于休眠状态或发生退化,几乎无转移能力。从血管前期到血管期的转换称为“血管生成开关”。一旦经过“开关”转化过程,肿瘤就进入血管期。肿瘤直径超过2~3mm,细胞数达到1×107左右时,其继续生长需要依赖肿瘤血管供氧、获取营养及排泄废物。当肿瘤内血管形成活跃时,促血管生成因子占优势,抑制因子减少,此期肿瘤局部出现大量新生毛细血管,肿瘤细胞呈不可控制性生长并浸润至周围组织。新生血管经过重塑和扩展形成成熟的血管网,为肿瘤转移提供了有利条件,大量肿瘤细胞由此进入血液循环,并在周围组织器官停留,形成肿瘤转移灶。因此,Folkman等提出通过抑制血管生成、阻止肿瘤生长的治疗理念。此后,抗血管生成治疗肿瘤的理论被确立,并逐渐应用于临床实践。

肿瘤血管生成步骤

肿瘤血管生成是一个复杂动态连续的过程,有多种促进血管生长因子及其受体、细胞外基质、多种蛋白水解酶和细胞黏附分子等参与反应。主要包括以下5个步骤:①维持血管正常代谢的刺激因子之间的平衡被破坏,促血管生成因子的活性上调,使得血管内皮细胞分化和增殖加快。②内皮细胞和肿瘤细胞释放的多种蛋白水解酶纤维蛋白外渗,降解基膜与细胞外基质,引起细胞外基质重塑。③内皮细胞膜上的黏附分子表达水平上调,如整联蛋白αvβ3通过激发钙信号调节途径,导致血管内皮细胞向周围组织的基质膜增殖和迁移。④VEGFR如VEGFR-1、VEGFR-2、Tie-1和Tie-2等表达量相应增高,这些受体与VEGF结合,促使内皮细胞形成血管网。⑤新生的血管内皮细胞排列成管状,内部相互贯通,形成成熟的血管网,血流进入肿瘤。上述步骤受复杂机制调控。

肿瘤新生血管的形态结构和功能特点

与正常的血管生成相比,肿瘤血管生成有如下特点:①生长失控。受到肿瘤组织分泌的过量VEGF刺激而过度生长,肿瘤组织内血管生成的调节机制失控,肿瘤血管内皮细胞中10%~20%始终处于DNA合成状态,也导致肿瘤组织特别是中心部位因缺血、缺氧而坏死。②结构不完整。肿瘤血管管腔不规则,呈窦状扩张,基膜薄,无外膜细胞或平滑肌细胞包围,因而神经内分泌系统无法对其舒缩状态进行调节。③高通透性。因血管基膜的不完整性,血管内皮细胞之间连接常常开放并出现裂隙,呈现高通透性的特点,与肿瘤侵犯胸腔、腹腔导致胸腔、腹腔积液的机制有关。

肿瘤血管生成调控因子

正常生理状态下,促血管生成因子与血管生成抑制因子处于动态平衡状态,调控机体血管的生成。与正常组织一样,肿瘤新生血管的形成也受促血管生成因子与血管生成抑制因子的共同调节,这些调节因子主要由肿瘤细胞和血管内皮细胞分泌。上述调节因子大致分为两类:①促血管生长因子,如VEGF、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子-α(transforming growth factor-α,TGF-α)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)、血管生成素(angiogenin)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)、环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)等。②抑制血管生成因子,如血管生成抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin, ES)、组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)、血小板反应素(thrombospondin, TSP)、纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor, PAI)、白细胞介素-12(IL-12)、干扰素α等。其中,VEGF是已知活性最强的促血管生成因子。

同样,在乳腺癌生长、转移的整个过程中,肿瘤血管生成是重要环节。正常生理状态下,肿瘤发生时,促血管生成因子与血管生成抑制因子的动态平衡被破坏,导致血管异常增生。肿瘤血管生成是一个多因素、多步骤的复杂过程,是恶性肿瘤的一个标志,也是肿瘤转移的早期关键事件之一。在肿瘤发展过程中,不同的促血管生成因子在不同阶段优先表达,而VEGF作为促肿瘤血管生成活性最强的关键因子,其在肿瘤发展的全过程中都表达。

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