病例与思考

患者,男,62岁,2013年8月17日因“进行性呼吸困难伴头痛恶心呕吐7日”入院。患者2012 年7月无明显诱因出现咳嗽,咳痰,痰为白色泡沫样,偶有痰中带血,色鲜红,未予重视。2013年2月上述症状加重,并出现左侧胸部疼痛,为钝痛,同时伴有运动后呼吸困难,休息后稍有缓解,就诊于当地医院行胸部CT检查示:左肺中下叶结节性占位,纵隔淋巴结肿大,左侧少量胸腔积液。行CT引导下穿刺取病理,结果:左肺腺癌。TNM分期为Ⅳ期,丧失手术机会,行吉西他滨+顺铂方案化疗2周期,疗效评价为PD,培美曲塞+奈达铂方案化疗2周期,疗效评价为PD。为求进一步诊治入我院,检测EGFR(-),EML4-ALK(-),行紫杉醇+奈达铂方案化疗2周期,2013年8月中旬出现进行性呼吸困难,伴头痛,恶心呕吐,入院治疗,行胸部CT示左侧大量胸腔积液,脑MRI示全脑转移,腹部MRI示肾上腺转移,腹腔多发淋巴结转移,病情进展。体格检查:(2013年2月)身高:170cm;体重:64kg;脉搏:83次/分;呼吸:18次/分;血压:132/85mmHg;ECOG:1。(2013年8月)体重:57kg;脉搏:102次/分;呼吸:25次/分;血压:105/72mmHg;ECOG:3。现患者半卧位,皮肤干燥、无黄染,双眼凹陷,皮肤褶皱明显,皮下脂肪减少,浅表淋巴结未触及肿大,左肺中下叶呼吸音减弱,双肺可闻及湿啰音,心律齐,心率107次/分,可见心尖搏动,肝脾未触及肿大,腹部无压痛,反跳痛,肌紧张。

  1. 考虑到患者目前处于肿瘤晚期恶液质状态,除了基础用药外,还可尝试接受什么药物治疗恶液质?
  2. 沙利度胺的分子结构是什么?在缓解恶液质症状时起主要作用的结构域是哪部分?
  3. 增加沙利度胺剂量后患者可能出现哪些不良反应?一旦出现应如何处理?
  4. 沙利度胺除了治疗恶液质外,在临床上还有哪些应用?

沙利度胺,英文名称Thalidomide,又名酞胺哌啶酮,沙利度胺,化学名称N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺,分子式C13H10N2O4,分子量258.23,性状为淡黄色结晶性粉末,无臭无味,难溶于水,熔点269~274℃。

发展历史

1953年,瑞士诺华制药的前身Ciba药厂首先合成了沙利度胺,他们本来打算开发一种新型抗菌药物,但是药理试验显示,沙利度胺没有任何抑菌活性,Ciba便放弃了对它的进一步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时,联邦德国药厂Chemie Grünenthal开始投入人力物力研究沙利度胺,研究发现其分子结构与巴比妥类相似,对中枢神经系统有抑制作用,具有镇静催眠的效果,还能够显著抑制妊娠妇女的妊娠反应。1957年10月沙利度胺正式投放欧洲市场,不久进入日本市场,在此后的不到一年内,沙利度胺风靡欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲,作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”,成为“妊娠妇女的理想选择”。但却因其潜在的不可逆性神经炎及药物的安全性而被美国食品药品管理局拒之门外。在短短的几年里,全球发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿,调查研究发现,导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的沙利度胺。

Chemie Grünenthal因此支付了1.1亿西德马克的赔偿,这一事件被称作沙利度胺事件。沙利度胺由宠儿变成了弃儿,全球几乎禁用沙利度胺。然而,科学家并未全盘否定沙利度胺,继续对它进行深入研究。1965年,沙利度胺作为一种有效治疗麻风结节性红斑病的药物再次出现在市场上,并在1998年,FDA(Food and Drug Administration)批准它用于此适应证。随后,研究人员发现它在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和肿瘤的临床治疗研究中取得了令人欣喜和鼓舞的结果,从而使人们对沙利度胺又有了新的认识。

分子结构及生物学活性

沙利度胺为谷氨酸衍生物,是由S(-)和R(+)两种旋光异构体在生理条件下互相转化而成,如图10-11-1所示,S(-)结构能够有效抑制外周血单核细胞释放肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α),与免疫调节和抗炎作用有关,同时也是致畸的根本所在,而R(+)结构通过作用于前脑的睡眠感受器而发挥镇静催眠作用。沙利度胺因其独特的化学结构使其母体化合物在pH值为7.0的水溶液中自发水解。其代谢后的产物有20余种,其中个别产物能够抑制微血管形成或减少主动脉内皮细胞的增殖。

沙利度胺旋光异构体结构

图10-11-1 沙利度胺旋光异构体结构

作用机制

沙利度胺的作用机制主要体现在免疫调节,抗炎性和抗血管生成特性方面,但其具体作用机制尚不明确,可能与炎性细胞因子,如TNF-α,干扰素γ(interferon-γ,INF-γ),白介素6 (interleukin-6,IL-6),白介素10(interleukin-10,IL-10),白介素12(interleukin-12,IL-12),环氧化酶-2 (cyclooxygenase-2,COX-2)及κ基因结合核因子(nuclear factor_kappa B,NF-κB)有关。

(一) 抑制血管生成

血管生成是在血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的作用下,内皮细胞迁移、增殖、分化以形成新的毛细管腔。沙利度胺通过抑制VEGF的分泌来减少毛细血管的生成;还可以使一氧化氮(NO)不能有效地被信号蛋白激活,从而干扰其信号转导途径,而呈剂量依赖性减弱NO诱导的血管生成作用。沙利度胺个别代谢产物具有生物学活性能够抑制微血管形成或减少主动脉内皮细胞的增殖,这种活性产物由细胞色素P450 2C19(CYP2C19)的同工酶介导的氧化反应生成,如图10-11-2所示。

(二) 免疫调节

沙利度胺通过调节多种免疫应答过程中产生的信号转导分子和介质发挥作用,其中最主要的是影响了TNF-α的表达,从而抑制了其他炎症因子的级联式效应。晚期肿瘤患者出现的失眠、慢性呕吐、疼痛及恶液质是TNF-α等炎症因子刺激神经中枢造成。沙利度胺通过对TNF-α的影响减轻肿瘤患者晚期痛苦,缓解恶液质状态。同时,它在细胞水平通过刺激Th1细胞应答,提高自然杀伤(natural killer,NK)细胞的数量及活性发挥免疫调节作用。

天然CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+CD25+Treg)来源于胸腺,但也可在持续性抗原刺激及IL-10等细胞因子诱导下在外周产生。它具有免疫无能性和免疫抑制性两大特征,可能是通过细胞之间直接接触的方式及分泌免疫抑制因子抑制其他免疫细胞的功能,如抑制CD4+CD25-细胞和CD8+CD25-细胞、NKT细胞的增殖及分泌IL-2、抑制CD8+记忆性T细胞的反应、下调DC细胞的表面共刺激分子的表达、降低抗原递呈的效率等。沙利度胺下调CD4+CD25+Treg发挥免疫抑制作用,从而在肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤免疫中起着重要的作用。

(三) 抗炎作用

NF-κB作为一种转录因子,通常与I-κB结合存在于细胞质中,当发生炎症反应时,I-κB磷酸化,活化NF-κB,使其进入细胞核,转录生成大量炎症介质TNF-α、IL-1、IL-6等。沙利度胺可能通过抑制I-κB磷酸化过程,从而发挥抗炎作用。

(四) 抗增殖及促凋亡

在对骨髓瘤细胞研究中发现,沙利度胺抗增殖作用与抑制骨髓瘤细胞的生长因子IL-6有关,并在细胞周期G1阶段阻断其生长,同时增强骨髓瘤细胞对Fas诱导的细胞凋亡的敏感性,下调抗凋亡bcl-2等蛋白的表达,通过半胱天冬酶(caspase8)途径诱导细胞凋亡。

沙利度胺调节免疫应答及血管生成

图10-11-2 沙利度胺调节免疫应答及血管生成

图中CYP2C19氧化沙利度胺,使其分解为有活性的代谢产物,从而干预TNF-α和白细胞介素1β(interleukin 1β),活化IκK。IκK抑制剂能够阻止IκBα与NFκB的解离,从而抑制核易位和诱导基因在细胞增殖,炎症,血管生成及细胞凋亡上的作用。NFκB失活也防止缺氧诱导因子1α (HIF-1α)的积累,芳香烃受体核转运蛋白的结合,核易位,炎症和血管生成基因的活化。蓝色线代表TNF-α和interleukin 1β通过NF-κB介导的炎症和血管生成反应。红色线代表TNF-α和interleukin 1β通过NF-κB介导的HIF-1的生成。绿色线代表环氧化酶(COX-2)介导前列腺素E (PE2)的生成,从而上调血管生长因子合成。虚线代表沙利度胺的免疫调节活性是否依赖于它的活性代谢产物尚不清楚。多个箭头代表知之甚少的途径

(五) 细胞迁移作用

高浓度沙利度胺主要通过促进内皮细胞间的肌动蛋白聚合,张力丝水平减低,层形伪足密度下降,细胞中央微丝密度增加,使细胞表面结构发生改变,骨架蛋白重排,从而抑制细胞迁移。还可降低细胞黏附,致胶原能力下降,抑制细胞迁移。而低浓度沙利度胺可促进细胞迁移。

(六) 其他

COX-2在许多癌前病变及肿瘤组织中高表达,并参与了肿瘤发展的诸多环节,如细胞凋亡、肿瘤浸润、血管再生的基因表达。沙利度胺能抑制TNF-α、IL-1β、血清脂肪酶(serum lipase,LPS)刺激后外周血单核细胞COX-2的表达,并呈剂量依赖性缩短其mRNA的半衰期从而起到抗炎抗肿瘤作用。

临床应用

恶液质

肿瘤厌食恶液质综合征(cancer anorexia-cachexia syndrome,CACS)是一个复杂的代谢综合征,主要表现为厌食,慢性恶心和高新陈代谢所造成的体重减轻,及乏力,体力状态的下降,生活质量恶化,可见于多种疾病,如肿瘤、某些传染病(艾滋病,结核)、代谢性酸中毒、某种自身免疫性疾病或长期吸毒者。因多见于肿瘤患者,故又称为肿瘤恶液质,80%肿瘤患者在死亡之前都要经历恶液质这一阶段,而对于此种状态并无针对性的客观治疗方案,沙利度胺治疗肿瘤恶液质的机制尚不明确,我们只知道它在免疫调节方面起到作用,并具有抗炎性,从而使恶液质患者体重下降。Bruera等人进行了一项研究,其目的在于观察沙利度胺对肿瘤恶液质患者的影响,入组人数为72人,每人给予低剂量沙利度胺100mg/d,其耐受性良好,减少失眠(69%),恶心(44%),改进食欲(63%)及增加幸福感(53%)。这种作用可能取决于肿瘤恶液质相关的重要细胞因子的减少。但其在治疗恶液质时,预期外的不良反应还需要进一步观察。目前,没有足够的临床试验支持指导沙利度胺治疗进展期肿瘤患者的恶液质,还需要进一步的研究完善。

恶性疾病

1. 血液学肿瘤

尽管多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)可经过积极治疗,高剂量化疗,干细胞移植等方式治疗,但其仍然是一种无法治愈的疾病,需要新的治疗方法。使用沙利度胺治疗的理论基础主要是其在抗血管生成方面的活性。一项Meta分析报道显示,诊断为MM的患者随机分到沙利度胺组(n=408)与安慰剂组(n=410),每日给予沙利度胺或安慰剂50mg,四周后增加至每日100mg,直到患者不可耐受或病情进展而停药。观察指标为无疾病进展时间(progression-free survival,PFS) 与总生存期(overall survival,OS),前者观察时间为随机入组开始直至病情进展或死亡,后者为随机入组直至死亡。Meta分析结果显示沙利度胺组与安慰剂组相比能够延长PFS,23个月vs. 15 个月;HR=1.45,95% CI,1.22-1.73,P<0.001如图10-11-3所示,而OS无明显变化,HR=0.91,95% CI,0.72-1.17,P=0.40如图10-11-4所示。

沙利度胺组与安慰剂组PFS比较

图10-11-3 沙利度胺组与安慰剂组PFS比较

由于沙利度胺具有抗血管生成的活性,目前它已成为复发和难治性多发性骨髓瘤标准治疗的一部分。除此之外,对骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征,原发性巨球蛋白血症,慢性移植物抗宿主疾病等血液学疾病中也有着积极作用。

2. 前列腺癌

一项随机Ⅱ期研究证明多西他赛联合沙利度胺治疗雄激素非依赖性前列腺癌虽在总生存期上无明显统计学差异,但联合用药明显提高患者中位生存期。沙利度胺在肿瘤负荷最低时进一步稳定前列腺癌生长,控制疾病进展,大大地降低潜在毒性。

沙利度胺组与安慰剂组OS比较

图10-11-4 沙利度胺组与安慰剂组OS比较

3. 结直肠癌

在转移性化疗难治性结肠癌的一项随机Ⅱ期研究中表明沙利度胺联合伊立替康对比单药伊立替康,前者能够稳定疾病进展,更重要的是沙利度胺能够降低伊立替康的毒副作用,减轻化疗带来的不良反应。

4. 肾细胞癌

肾细胞癌分泌VEGF和TNF-α成为沙利度胺治疗该病的基础,沙利度胺联合吉西他滨,氟尿嘧啶提高疾病的稳定性。初步研究表明沙利度胺和白介素二联疗法在临床上可能使肿瘤患者受益。

5. 神经胶质瘤

恶性神经胶质瘤通常情况下拥有更多的血管分布和更高的微脉管密度,沙利度胺能够有效改善某些恶性神经胶质瘤,如间变性混合胶质瘤、间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤的不良预后。

6. 其他肿瘤

沙利度胺与其他药物联合对卡波西肉瘤、黑色素瘤、肝细胞癌等的治疗有一定效果,而对乳腺癌、妇科肿瘤、头颈部肿瘤无作用。

免疫系统疾病

沙利度胺用于治疗免疫系统疾病有明显的治疗效果,疾病能够得到很好的控制,甚至治愈诸多免疫系统疾病,包括复发性口腔溃疡、眼口生殖器三联症、系统性红斑狼疮、伯克肉样瘤、移植物抗宿主病、坏疽性脓皮病、苔藓样黏液水肿等。

皮肤系统疾病

通过对多年实验数据、临床实践的总结,沙利度胺在治疗皮肤系统疾病中表现出良好的治疗效果,但是其理论研究目前还处于初级阶段,对很多疾病的治疗都需要进一步研究去验证其效果,甚至有些疾病并不推荐沙利度胺为第一治疗手段,其不良作用也需要时间的验证,但是目前在治疗皮肤系统疾病过程中尚未发现明显的不良作用。沙利度胺可以治疗的皮肤系统疾病包括结节性痒疹、光化性痒疹、多形性红斑、扁平苔藓、尿毒症瘙痒、脂性渐进性坏死等。

药剂用量

据临床观察,药物剂量在50~1200mg时都可能出现副作用,由于药物历史及发展,没有正规系统的用药剂量研究。一般建议每晚单次给药100~200mg,分开给药并没有减轻毒副作用。沙利度胺特异性强,患者的年龄,与其他药物的配伍,遗传多态性都能影响药物的代谢,故不同患者所需敏感剂量因个体差异而有所不同。代谢产物大多数以尿液形式排出体外,未吸收的药物经粪便排出体外。200mg药物的半衰期为4~9小时,而800mg量的半衰期延长至约8~10小时。

不良反应

在广大学者的研究和医用临床试验的表征下,发现沙利度胺具有多项不良反应,在已公开的临床试验中普通的不良反应常见的有镇静作用、嗜睡、困倦、头晕、头痛,便秘、口干、皮疹、皮肤干燥、四肢水肿等;而食欲亢进、恶心、深静脉血栓、低血压、心律过慢(<60次/分)等少见。以上大部分不良反应均轻微并可以耐受,停药后逐渐消退。而严重的不良反应有:

致畸作用

沙利度胺为强致畸药,故妊娠妇女禁用,育龄妇女需采取有效避孕措施方可应用。停药6个月以上方可妊娠。一般发生在妊娠前3个月,尤其是第45~55天。但并非在服药期间均发生畸形。无骨髓抑制,无肝肾、心肺、大脑等毒性报道。至今半死量没有测出,不引起慢性中毒。

此药不影响服药者的生殖器官,由于生殖器官无病变表现,所以通常不容易被感知,但是通过胎盘直接作用于敏感期的胚胎,小剂量即可致畸。因此,育龄妇女必须禁用。

全球范围内大约曾有12 000名因沙利度胺引起先天性畸形的患者,与妊娠期间服用沙利度胺密切相关,尤其是妊娠的第三周至第五周。有明显的Hox基因异常。其中最具有特征性的是手足的畸形,包括拇指畸形或发育不全、桡骨发育不全、“海豹肢”或上/下肢缺如、无耳、面瘫、小眼、眼肌瘫痪等。此外,还可能发生神经管畸形、肾脏畸形、食管瘘、十二指肠狭窄或闭锁、肛门闭锁、阴道阻塞、中线性血管瘤等。

以上这些临床特征需要与其他的先天性畸形疾病以及桡骨畸形的疾病相鉴别,如Holt-Oram综合征等。

周围性神经炎

最主要的剂量限制性毒性。临床表现主要为感觉改变,先发生于足部,延及手部,常呈袜套状分布,远端较重,不延至膝、肘以上。常表现为感觉异常,包括感觉减退、感觉过敏及迟钝、肌肉痛和触痛、麻木、针刺感、灼痛、绷紧、手足发冷、苍白、腿部瘙痒和红掌等。

长期大剂量使用本品(40g以上)可出现多发性神经炎,感觉异常等现象。一旦出现应立即停药,约25%完全恢复,25%好转或部分恢复,还有50%停药4~5年后仍不恢复。发生与总剂量有关,与疗程及每日剂量无关,一般用药达到40~50g时出现。

思考题答案

1. 还可尝试某些辅助用药,比如沙利度胺。

2. 沙利度胺为谷氨酸衍生物,是由S(-)和R(+)两种旋光异构体在生理条件下相互转化而成。S(-)结构能够有效抑制外周血单核细胞释放肿瘤坏死因子(TNF-α),与免疫调节和抗炎作用有关,是缓解恶液质症状的主要结构域。

3. 沙利度胺常见的不良反应为镇静作用,嗜睡、困倦、头晕、头痛,便秘、口干、皮疹、皮肤干燥、四肢水肿等,严重者可出现周围性神经炎,少部分患者可能出现食欲亢进、恶心、深静脉血栓、低血压、心律过慢(<60次/分)等。一旦出现不可耐受的不良反应应立即停药或减量。

4. 沙利度胺在临床上还可应用于①某些恶性肿瘤,如多发性骨髓瘤、前列腺癌、结直肠癌、肾细胞癌、神经胶质瘤、卡波西肉瘤、黑色素瘤、肝细胞癌等。②免疫系统疾病,如复发性口腔溃疡、眼口生殖器三联症、系统性红斑狼疮、伯克肉样瘤、移植物抗宿主病、坏疽性脓皮病、苔藓样黏液水肿等。③皮肤系统疾病,如结节性痒疹、光化性痒疹、多形性红斑、扁平苔藓、尿毒症瘙痒、脂性渐进性坏死等。

(王磊 陈公琰 商维虎)

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