锌影响细胞凋亡

锌可以引起细胞凋亡,但是具体的凋亡调控的机制尚未完全阐明。目前较肯定的是锌在凋亡调控中具有多个作用位点,锌可能通过阻断钙离子(Ca2+)凋亡信号的转导系统影响蛋白激酶C信号系统,抑制核酸内切酶及抑制凋亡蛋白酶caspase等,从而调控细胞凋亡。

阻断钙离子凋亡信号转导系统

糖皮质激素诱导胸腺细胞凋亡属于以Ca2+为传导介质的凋亡机制。糖皮质激素受体(glucocorticoid receptors,GR)氨基酸序列的656及660位各有一个半胱氨酸(Cys)。大多数GR与糖皮质激素结合前与热休克蛋白(HSP)90耦联,并处于非活性状态。当糖皮质激素进入细胞与GR结合后,HSP90与GR解离,GR构象改变且磷酸化,GR复合物穿梭进入胞核,与激素反应元件特异性结合,在其他转录因子的作用下,启动特异基因转录,最终引起细胞内Ca2+浓度升高、细胞凋亡。在激素结合区中,Zn2+能够紧密交联Cys656及Cys660,造成空间阻碍,阻断激素与受体结合。因此,锌抑制凋亡的一个重要机制可能是阻断糖皮质激素与GR结合。但如果激素已经与GR结合,则Zn2+不能使激素与GR解离。所以,锌在凋亡信号传导的上游发挥抑制作用。但Zn2+的抑制作用不强,因为已证明离子交换树脂Chelex-100能够解除Zn2+的作用。与Zn2+类似,镉也可通过交联激素结合区氨基酸的-SH而阻断激素与GR的结合。

抑制核酸内切酶活性

凋亡的一个重要特征是Ca2+浓度升高,激活Ca2+、Mg2+依赖的核酸内切酶(DNase),使DNA断裂。目前,已经发现4 种DNase,其中DNase-I、NuC-18及NuC-1均可受到Zn2+抑制。当细胞内Ca2+浓度升高时,Zn2+对DNase的抑制作用减弱。这表明DNase上存在有相同的Zn2+、Ca2+竞争结合位点。Zn2+/ Ca2+的平衡调节DNase的活性。正常细胞游离Zn2+及Zn2+池中的Zn2+的总量低于Ca2+总量,因此,提高Zn2+水平可以抑制DNase活性。但也有实验表明,淋巴细胞DNA片段化仅依赖于Zn2+,而不依赖于Ca2+。另外,Zn2+还可能通过调节多聚二磷酸腺苷核酸多聚酶活性而抑制DNase。

抑制凋亡蛋白酶caspase的活性及控制caspase的表达

大部分的caspase被认为是凋亡的调节剂。低于100µmol/L Ca2+不影响caspase的激活,但Zn2+在比100µmol/L更低的浓度时就可阻遏caspase的激活。多聚(ADP-核糖)聚合酶(polyADP-ribosepolymerase,PARP)是一种丰富的核酶,它与多聚(ADP-核糖)合成有关。当DNA损伤广泛时,细胞通过激活蛋白酶caspase诱导细胞死亡。caspase可分裂PARP和其他的死亡底物。研究Zn2+在凋亡进程早期,蛋白水解/死亡底物PARP的作用时,用低摩尔浓度Zn2+预处理完整的Molt4白血病细胞,Zn2+可阻滞由化疗药物鬼臼乙叉甙引起的PARP蛋白水解。用含有提纯的牛PARP作为底物和重组caspase-3作为PARP的蛋白水解酶的一个无细胞系统,Zn2+在低摩尔浓度就可抑制PARP蛋白水解作用。为了排除Zn2+对PARP这种含有2个锌指蛋白区的蛋白的作用,应用了重组caspase-3和产色的并含caspase-3裂解位点的四肽底物。由此说明caspase-3是锌抑制细胞凋亡中的一个新目标,也表明Zn2+在凋亡上游调节机制中起作用。

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