前列腺炎的危害、诊断及治疗

前列腺炎,尤其是慢性前列腺炎(chronic prostatitis,CP)是成年男性的常见病。大约50%的男性在一生中会经历前列腺炎的症状,25%的男性会被发现由于患前列腺炎而出现泌尿生殖系统疾病。前列腺炎原指一种感染性疾病,但是只有5%~10%的患者被发现真正有细菌性感染。事实上,大多数患者EPS中并不能检测到明显的细菌。临床上,常见的前列腺炎类型有急性细菌性前列腺炎、慢性细菌性前列腺炎、非细菌性前列腺炎和无症状性前列腺炎。不同的前列腺炎具有不同的特征。

一、急性细菌性前列腺炎:又称Ⅰ型前列腺炎。常有明显的尿道感染及全身急性脓毒性病变症状和体征,常常伴有发热。在患者的尿液、前列腺液和尿道分泌物中能够查到同一种病原菌。同时伴有尿急、尿频、尿痛等泌尿系统感染症状,可有明显的排尿困难。

二、慢性细菌性前列腺炎:又称Ⅱ型前列腺炎。病程常常迁延不愈,虽然经过数个疗程的抗生素治疗,EPS中仍能培养出病原体,该病原体能够引起反复发作的尿路感染。尿路细菌培养常常为阳性,EPS中含有大量白细胞。

三、非细菌性前列腺炎:又称Ⅲ型前列腺炎。无尿路感染病史,并且下尿路细菌培养为阴性。此型又根据EPS中白细胞多少分为ⅢA及ⅢB两个亚型。前者EPS中含有大量白细胞,每个高倍视野多于10个,后者则少于10个。后者即是以往分类中的前列腺痛的亚类。

四、无症状性前列腺炎:无前列腺炎相关症状,无尿路感染病史,EPS培养阳性。

前列腺炎,尤其是慢性前列腺炎是成年男性的常见病,可引起精子或精液异常,是男性不育的重要因素之一。两者之间的关系越来越受到研究者的关注,虽然两者之间尚无确定的因果关系,而且慢性前列腺炎诱发男性不育的机制非常复杂,但是大量研究显示两者之间有一定关系。

慢性前列腺炎引起男性不育的机制

慢性前列腺炎对顶体反应的影响

精子顶体酶活性的大小和顶体反应率的高低,对受精过程有很重要的意义。因此,临床上常将精子顶体酶的活力和顶体反应率作为评价精子质量的两个重要指标。文献报道,慢性前列腺炎患者上述两项指标均明显降低,究其原因可归为以下几点:

一、肿瘤坏死因子的影响

ⅢA型前列腺炎患者的精液中白细胞增高,白细胞产生的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)的浓度随之升高,可通过抑制细胞蛋白的生物合成及趋化作用而破坏精子的功能和成熟外,还可降低精子的Ca2+-ATPase活性,从而直接影响顶体酶活性和顶体反应。Kocak等人报道,TNFα与精子活力密切相关也证实了这一点。TNFα也可使精液中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性显著降低,使精液清除ROS的能力减弱,精子受到ROS的攻击和毒性作用,也可导致精子顶体酶及顶体反应下降。TNα还可激活精液一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的活性,使精液中NO含量显著增加,并与超氧化物反应形成具有精子细胞毒性的过氧化物,进而影响精子的顶体酶活性和顶体反应。

二、顶体反应

顶体反应一般可分为自发性及诱导性二种。只有在女性生殖道内受到透明带和孕酮诱导而发生的顶体反应才是有效的,反之,任何自发性的顶体反应均不会导致受精。Henkel等研究显示,慢性前列腺炎患者中自发性顶体反应水平升高,而诱导性顶体反应水平则明显降低,这或许能在一定程度上解释为何某些顶体反应总水平正常的CP患者仍然不育的现象。

前列腺腺体分泌功能减退

一、前列腺分泌锌减少对不育的影响

精 液中的锌主要有两个来源,一是精子中的锌,二是精浆中的锌,而精浆中的锌主要是由前列腺分泌的。在前列腺分泌的微量元素中以锌最为重要,其含量为1.8~2.4mmol/ml。雄性激素调节前列腺的泌锌功能,以保证精液中含有足够的锌浓度。锌通过调节存在于前列腺细胞微粒体及细胞核的5α-还原酶的活性来调节细胞内双氢睾酮水平;锌还可调节蛋白及核酸的代谢以及ATP的生成和线粒体的功能,保持大分子结构的完整性。前列腺中锌缺乏可抑制睾酮向双氢睾酮的转化,引起性腺功能不足。锌对精子也有重要作用:①精浆锌参与生殖系统多种酶的组成,可延缓精子细胞膜的脂质氧化,维持胞膜结构的稳定性和通透性,使精子具有良好的活动力。在精浆缺锌时,精浆超氧化物歧化酶含量降低,ROS产生增加,精浆抗氧化能力下降。②在射精过程中精子吸收精浆内的锌,与胞核染色质的巯基结合,使染色质免于过长解聚,有利于受精。③锌与精子的运动力密切有关。Saito等把锌加入含有狗附睾精子的培养液时,精子开始运动,而人的前列腺液亦能使精囊液中不动的精子激活,说明精子由不动到运动这种改变可能由锌所诱导。

Fuse等通过对不育与已生育的男性精浆中锌含量的比较发现:①无精子症和少精子症患者的锌浓度低,而弱精子症患者的锌浓度高,肯定精液中锌浓度与精子的活力有关;②精浆中锌浓度与睾酮浓度呈正相关。慢性前列腺炎时,前列腺液的pH值升高,锌、柠檬酸含量减少,最终影响精子的活力与质量,导致不育。Black等研究发现前列腺炎患者EPS中锌含量明显下降,而其血浆锌含量正常,认为EPS中锌含量降低是由于前列腺组织细胞摄取和分泌锌的功能受损造成的。有学者认为精液锌含量的变化,可作为衡量前列腺炎是否好转的一项客观指标。

二、纤溶酶原激活因子

纤溶酶原激活因子(plasminogen activator,PA)是人体内重要的丝氨酸蛋白水解酶,广泛参与人体内多种涉及细胞增殖、迁移和组织重建等的生理和病理过程。有研究表明,PA可能参与精子发生、成熟、精子获能、精液液化等诸多涉及男性生殖的生理过程。PA在精液中有较高的表达,其在精液中的活性要远高于血液,目前普遍认为PA来源于前列腺腺体的分泌。洪锴等研究观察到,慢性前列腺炎患者的精浆PA活性显著降低,并与精液液化时间成反比,与精子浓度及活力成正比,因此认为PA降低是CP影响前列腺的分泌功能所致。

三、PSA

是精浆中最丰富的蛋白酶,其生理功能为降解精液凝胶中的主要蛋白(SgⅠ、SgⅡ及纤维连结蛋白),使精液液化。PSA主要由前列腺腺上皮柱状细胞分泌,由于正常生理情况下前列腺腺泡分泌的PSA与淋巴系统间存在着一个屏障,主要由基底膜、基底细胞和内皮层构成,因此PSA一般不能通过淋巴系统进入血循环。但前列腺炎症的病理变化过程可损害腺泡和导管上皮细胞,并可能破坏生理屏障的完整性,使较多的PSA渗漏到外周循环,导致血清PSA浓度升高,与此同时,随前列腺液分泌入精液的PSA浓度相对降低,因此精液液化时间也随之延长,最终影响精子活率与活力。

四、前列腺小体

前列腺小体(prostasome)是由前列腺上皮细胞分泌的一种亚细胞结构,随着前列腺分泌液进入精浆,目前认为其在精子活力、精子内钙的动态平衡、精液液化方面起作用,同时还具备调节补体与免疫的功能。除去前述由于慢性炎症破坏腺泡和导管上皮细胞而导致分泌功能下降外,pH上升对于前列腺小体的抑制作用也受到关注。Arient等研究表明,前列腺小体与精子的黏附甚至融合程度与pH值成反比。而CP患者前列腺分泌柠檬酸功能下降,导致精液pH值上升,进而影响前列腺小体的功能。

ROS对不育的影响

慢性前列腺炎患者的精液中含有大量的白细胞。以往的研究表明其可通过降低抗氧化剂活性损害精子的功能,使精液中精子浓度下降,精子活力、前向运动降低及精子畸形率增加。Maruyama等把白细胞放入正常人的精液中进行田鼠卵穿透试验,发现白细胞使精子的穿透率下降。正常男性的精浆中含有低水平的ROS,而在40%~80%的不育患者中,其精浆的ROS水平明显增高。在白细胞精子症中,激活中性粒白细胞和巨噬细胞释放出大量的活性ROS,主要包括超氧离子(O2-•)、过氧化氢(H2O2)及氢氧根(•OH)等,继而导致精子功能的损害。

ROS影响不育的原因主要表现在以下3个方面:

一、ROS抑制ATP的生成及精子运动

精子中ATP的含量与精子的前向运动相平行,Armstrong等通过化学荧光和电子磁共振发现ROS能明显抑制精子ATP的生成,使精子ATP含量降低及运动能力减弱。其中主要起作用的ROS是H2O2,低浓度的H2O2即可抑制精子线粒体的氧化磷酸化,干扰精子的能量代谢,导致精子运动停止。另外,还发现次黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶产生的ROS亦可导致ATP的损耗而抑制精子的运动,超氧化物歧化酶亦影响精子的代谢。

二、ROS产生脂质过氧物损害精子膜

人类精子膜内含有大量的不饱和脂肪酸,而其胞质中仅含有低浓度的抗氧化酶和抗氧化物,因而易受脂质过氧化物的损害,精子细胞内的抗氧化酶不能保护环绕在精子顶体、尾部的质膜免受损害。过高的ROS水平可通过诱导产生脂质过氧化物,损害精子膜的不饱和脂肪酸,从而损害精子的功能,使精子膜失去流动性,精子活力下降,导致精卵不能融合。脂质过氧化物还可损害精子的超微结构,从而影响精子活力。

三、ROS破坏精子DNA

许多研究表明ROS可导致精子染色体发生交联、DNA碱基氧化及DNA链断裂。Pasqualotto FF等发现慢性前列腺炎患者EPS中的ROS要高于正常人,并且EPS白细胞阳性者的ROS高于白细胞阴性者,所有慢性前列腺炎患者的总抗氧化能力(Total antioxidant capacity,TAC)都比正常人低,不管精液中有无白细胞,ROS和TAC之间的不平衡表明精液氧化能力和男性不育有关。

免疫机制对不育的影晌

生殖系统是一个相对“封闭”的环境,精子从产生到排出体外全过程均不会接触到自身免疫系统,因此精子是一个隐匿性自身抗原。生殖道的免疫系统既要维持局部不被病原菌及病毒侵犯,又要避免损害生殖系统,处于一个低活性的“稳态”。而慢性前列腺炎打破了这一平衡,免疫系统长期处于炎症刺激下,产生持久而强烈的应答,并随之影响到生育功能。

一、体液免疫

前列腺炎引起的免疫反应引起人们的广泛兴趣。虽然不育症患者抗精子抗体(Anti-Sperm antibody,AsAb)的存在说明AsAb能导致不育,但AsAb与免疫性不育之间的关系仍处于争论之中。Hiroaki等应用计算机辅助分析技术发现449名男性不育患者中AsAb IgG、IgA、IgM的阳性率分别为2.9%、1.56%、0.22%,AsAb附着于精子的表面,且主要集中在精子的头部和尾部,并且对精子的活力具有重要的影响。AsAb可从多个方面影响生育:①影响精子运动;②阻止精子获能;③阻止精子向宫颈管迁移;④阻止顶体反应;⑤阻止精子穿入并溶解卵透明带;⑥阻止精卵结合。黄鹂等的研究发现AsAb的产生和慢性前列腺炎有关,且慢性前列腺炎伴不育患者精浆中AsAb比血浆中的AsAb高,提示在生殖道局部易产生AsAb,认为精浆中AsAb在临床上更有意义。

二、细胞免疫

除了ⅢB型前列腺炎,无论是细菌性还是非细菌性前列腺炎,在前列腺液中都有炎症细胞,主要是中性粒白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞。炎症细胞能产生多种细胞因子,如T辅助细胞能产生IL-2及II-6,巨噬细胞能产生TNFα、IL-1β及IL-8等。TNFα、IL-1β为慢性前列腺炎炎症感染的标志,TNFα能损害精子与卵透明带结合。细胞因子影响精子功能的机制还不甚明了,可能通过细胞因子作为介质进行信号传导,激活STAT(Signal transducers and activator)蛋白并使之磷酸化,从而影响了精卵结合。

精浆中的细胞因子主要来自前列腺液,在慢性前列腺炎引起不育的发病机制中起重要作用。EPS和精浆中细胞因子(IL-2、IL-6、TNF-α)水平可以作为慢性前列腺炎伴不育患者有价值的指标,在诊断及治疗上有一定的临床意义。

病原菌的直接影响

一、厌氧菌

厌氧菌是前列腺炎的致病菌之一,而且越来越多的证据表明厌氧菌是引起男性不育的原因之一。Szöke等通过对慢性细菌性前列腺炎患者的EPS进行细菌培养发现:①36%的慢性前列腺炎患者厌氧菌计数>106CFU/ml,而健康男性厌氧菌计数≤106CFU/ml;②厌氧菌的检出率是需氧菌的3.9倍,认为厌氧菌是慢性前列腺炎患者的主要致病菌之一。Jarvi等运用聚合酶链式反应(PCR)及DNA序列分析技术提高了精液中细菌的检出率,发现样本中90%为厌氧菌。Brunnel等亦从慢性细菌性前列腺炎伴不育患者中分离出厌氧菌,并发现厌氧菌可降低精子对田鼠卵的穿透力。国内学者对慢性细菌性前列腺炎及引起不育者的前列腺液的细菌学亦进行了研究,认为厌氧菌不仅是慢性细菌性前列腺炎的致病菌,并与慢性细菌性前列腺炎所致不育有关;厌氧菌性慢性细菌性前列腺炎可引起精液液化障碍、异形精子数目增多,最后导致不育。

二、需氧菌

慢 性前列腺炎时细菌可随着前列腺液的分泌而混入精液中,通过直接和间接的作用影响精子的活动及其功能。炎症可诱发前列腺的分泌功能发生障碍,导致精液液化不良,这可能和前列腺分泌的与精液液化有关的酶减少有关。细菌通过细胞间相互作用和黏附现象导致精子活动参数改变,并干扰精子的分子结构和细胞的完整性。许多文献报道慢性细菌性前列腺炎患者EPS中最常见的需氧菌为革兰阴性杆菌,如大肠埃希菌、变形杆菌等,其中大肠埃希菌约占80%。Diemer等运用计算机辅助精子分析技术进行研究,发现大肠埃希菌可引起精子直线运动速率及平均运动速率明显下降,前向运动的精子减少,仅占1.8%。大肠埃希菌还可以引起人精子膜及其他表面结构、头部(包括顶体)超微结构改变,导致精子头部、中部及尾部缺陷,使其活力下降。

三、支原体与衣原体

目前尚无足够的证据说明慢性非细菌性前列腺炎的病原体可导致男性不育。Keck等发现溶脲脲原体占非细菌性前列腺炎病原体的10%~40%,认为溶脲脲原体、沙眼衣原体等主要通过性传播途径作用于女性的输卵管而引起不育。Bollmann等对132例慢性前列腺炎患者的精液进行研究发现,由沙眼衣原体、溶脲脲原体引起的前列腺炎与精液质量的改变无明显相关性。

梗阻

慢性前列腺炎患者由于前列腺部长期、慢性病变,使前列腺尿道周围组织出现瘢痕性愈合,这些改变可导致尿道狭窄、射精不完全或逆行射精。如果感染波及生殖道其他组织器官,则能产生相应的病理改变,例如睾丸炎、慢性附睾炎、附睾纤维化结节形成、输精管炎、射精管口阻塞等,这些慢性改变可使前列腺及精子输出管道出现瘢痕黏连、狭窄或闭锁,也可以导致从生精小管到射精管发生梗阻,进而导致精子输送障碍,表现为部分性的排精困难或完全性的梗阻性无精子症。

其他因素

具有神经精神系统症状和性功能障碍的慢性前列腺炎患者常伴有明显的精神心理症状,由于担心CP会严重影响自己生育功能和性功能,患者可出现心因性性功能障碍,包括勃起功能障碍、不射精等,影响到生育。

治疗慢性前列腺炎的方法和药物影响

许多治疗慢性前列腺炎的方法,如热水坐浴、抗生素、抗炎药物,尤其是局部治疗,如输精管穿刺给药、前列腺内注射给药、局部物理疗法等,都对男性生殖能力有负面影响。临床上应尽量避免在治疗合并不育的病例中运用这些方法。

因此,慢性前列腺炎与男性不育的发生有一定联系。随着临床和实验技术的不断结合与发展,随着对慢性前列腺炎的进一步深入研究,慢性前列腺炎与不育的关系将得到进一步阐明。因此,对于不育症患者的诊疗应把慢性前列腺炎作为一个重要的病因加以考虑、排除及治疗,如确实存在前列腺炎,则应通过去除感染源、控制局部炎症反应,以提高精液质量,治疗不育。

慢性前列腺炎的诊断

慢性前列腺炎的诊断单凭临床经验是不够的,病史、体格检查、显微镜分析、精液分析仍是最基本方法。1995年美国国立卫生研究院(NIH)前列腺炎研究协作组制定了前列腺炎症状评分表,用于评价前列腺炎症状的严重程度,目前已经广泛用于临床及科研中。

慢性前列腺炎症状指数(NIH-CPSI)(美国国立卫生研究院制订)

慢性前列腺炎症状指数(NIH-CPSI)(美国国立卫生研究院制订)

慢性前列腺炎症状指数(NIH-CPSI)(美国国立卫生研究院制订)

以上表格可作为前列腺炎的症状评估之用。另外,以下检查可以考虑:

  1. EPS检查:EPS显微镜检查对前列腺炎的诊断和分类很重要,EPS中每高倍视野含有10个以上白细胞应考虑ⅢA型前列腺炎。但要排除假象,因为尿道疾患、无感染的前列腺结石也可导致EPS中白细胞升高。此外未成熟的精子也不易与白细胞相区别。
  2. 免疫反应的测定:在慢性前列腺炎患者中,前列腺液中整个免疫球蛋白水平升高。在前列腺分泌液中有高水平的抗原特殊抗体,在血清中对抗前列腺致病菌的抗原特殊抗体水平亦有提高。往往前列腺局部免疫反应超过了血清中的免疫反应。
  3. 细菌学检查:必须强调做下尿路分段尿培养的重要性。常采用Meares-Starmey定位法,正常成年男性精液中白细胞应小于1×106/ml,在射精时尿道内的白细胞会随之一起排除。前列腺液(EPS)和按摩后尿液(VB3)中细菌计数比首段尿(VB1)、中段尿(VB2)高10倍以上,即有诊断意义。

治疗

抗生素

急性与慢性细菌性前列腺炎常用抗生素治疗,长期适当的抗生素治疗,不仅治愈和改善前列腺炎,也同时改善和治愈男性不育。理想的抗生素应是在前列腺中浓集的、呈弱碱性和脂溶性的。

长期交替使用磺胺类、红霉素、四环素等,可使大多数慢性细菌性前列腺炎患者的症状改善或痊愈,半数患者精子活力和存活率等精液参数恢复正常。

喹诺酮类抗生素是理想的两性药物(有两个解离常数pKa值),可在前列腺中浓集,28d的喹诺酮类抗生素治疗可达到36个月以上抗生素治疗同样的疗效。第二代喹诺酮类抗生素enoxacin(ENX)在精液中的浓度高于最小抑菌浓度,并扩散入前列腺液,达到急、慢性前列腺炎的治疗浓度,对98.2%的革兰阳性及阴性菌有效。Giorgi等对30名有生殖道炎症的不育男性,采用ENX 300mg,1日2次的两个周期治疗,每个周期10d,间隔20d。治疗前,26.2%的患者有液化异常,治疗后只有12%的患者有液化异常;在治疗前精液黏度升高占50%,治疗后占16.6%;治疗前白细胞升高为43.3%,而治疗后为23.3%。

另一种喹诺酮类抗生素环丙沙星(ciprofloxacin),在精液与精浆中的浓度可能8倍于血浆浓度,在前列腺液中浓度较低(与血浆值比为0.23),但仍超过最小抑菌浓度,可抑制90%的肠道菌,但对铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌无效。局部的抗生素治疗,包括前列腺按摩和广谱抗生素作为基础治疗,前列腺内注射锌和维生素C及前列腺超声治疗作为附加治疗,发现其疗效与传统疗法无明显差别。治疗后,EPS中的白细胞消失,精子活力上升,畸形率下降,但这一疗法被认为是过度的。对采用抗生素治疗前列腺炎能改善精液质量这一点上存在相反的看法。Comhaire的双盲试验中,采用四环素和安慰剂治疗的两组附属性腺感染者,治疗后,白细胞升高和精液培养阳性均得到改善,精子活力和形态在两组中也均有上升。

α-受体阻滞剂

近来研究表明,前列腺内尿液反流造成的化学性前列腺炎可能为前列腺炎病因中的重要因素,而尿液反流程度与后尿道压有关。而α-受体阻滞剂能松弛前列腺和膀胱等部位的平滑肌,降低尿道压而缓解尿液反流,从而改善下尿路症状和疼痛,因而成为治疗慢性前列腺炎(Ⅰ型/Ⅱ型)的基本药物。

可根据个体差异选择不同的α-受体阻滞剂。推荐使用的α-受体阻滞剂主要有:多沙唑嗪、萘哌地尔、阿夫唑嗪、坦索罗辛和特拉唑嗪等,对照研究结果显示上述药物对患者的排尿症状、疼痛及生活质量指数等有不同程度的改善。治疗中应注意该类药物导致的眩晕和体位性低血压等不良反应。α-受体阻滞剂可与抗生素合用治疗慢性非细菌性前列腺炎(ⅢA型),合用疗程应在6周以上。

植物提取物

现在临床用于治疗前列腺炎的植物提取物比较多,临床上使用的舍尼通即是植物提取物。但关于植物提取物对慢性前列腺炎患者生育能力的改善的文章并不多见。

其他治疗

若保守治疗无效,可考虑外科疗法。有时男性附属性腺的感染可引起输精管道的梗阻。Hamidinia研究了一组患有慢性前列腺炎、睾丸炎合并无精子症的患者,经行输精管端端吻合,部分患者术后精子计数增加,生育能力得到提高。

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