睾丸分化发育的调控

体内任何遗传性状的出现均取决于染色体上的遗传信息,生殖腺的分化同样受到性染色体和常染色体上多种基因的调控。通过这些性别决定基因的协同作用,调节睾丸的发生和分化。

睾丸决定基因

在染色体技术问世之前,一直错误地认为决定睾丸发生的基因在常染色体上。后来发现,不管X染色体的多少(46,XX、45X),只要含有Y染色体(46,XY、47,XXY),人体均发育为男性,证明决定睾丸发生的基因在Y染色体上。进一步研究发现,Y染色体长臂缺失或短臂末端缺失均不影响睾丸的形成,而短臂缺失到着丝粒时则影响睾丸发生,因此认为睾丸决定基因位于Y染色体短臂近着丝粒区。1990年,Sinclair等人在Y染色体短臂上克隆出一个21kb的基因,位于Y染色体的Yp11.3区域,是一个单拷贝基因,含有6 696bp的开放阅读框架,编码蛋白含有204个氨基酸,其中有一个由79个氨基酸组成的HMG(high mobility group)盒,提示其可与DNA结合。该基因被命名为Y染色体性别决定区(sex determining region of the Y chromosome,SRY),同时在小鼠Y染色体相应区域找到了类似基因Sry(下图)。

SRY基因及其在性腺分化中的作用

SRY基因及其在性腺分化中的作用

经过SRY转基因小鼠实验及对SRY表达特征和保守性的分析,以及对性反转患者多年的研究,现在证实SRY基因的产物即为睾丸决定因子(testis-determining factor,TDF)。TDF是一个转录因子,能激活下游一系列基因的级联表达,从而决定未分化性腺的命运。在TDF的影响下,未分化性腺发育形成睾丸;缺乏TDF,则未分化性腺向卵巢方向分化发育。

其他相关基因

H-Y抗原基因

H-Y抗原是雄性细胞膜表面的一种组织协同抗原(histocompatibility antigen),由于该抗原与Y染色体同时出现,故称为H-Y抗原。根据在小鼠实验以及临床病例中的一些研究发现(例如,用H-Y抗原处理雌性小鼠胚胎,其性腺分化为睾丸;人类46,XX男性综合征和46,XX真两性畸形患者,其H-Y抗原均是阳性),H-Y抗原基因曾经被认为是睾丸决定基因。但后来的研究显示,H-Y抗原基因位于Y染色体长臂的近着丝粒区,与睾丸决定基因位于短臂上的说法矛盾。更重要的是一些雄性小鼠和46,XY的男性虽然有睾丸,但H-Y抗原却阴性;而一些H-Y抗原阳性的46,XY患者表现为无性腺综合征。因此现在多数学者认为H-Y抗原基因不是真正的睾丸决定基因,但其可能在生精小管的形成中发挥作用。

SOX9基因

SOX(SRY-like HMG box containing)基因超家族是一组含有HMG盒的基因,目前已发现SOX基因家族有30多个成员,其中在性腺中表达的有SOX3,SOX8和SOX9基因,目前SOX9证实与性分化有关。SOX9基因定位于染色体17q24.3~25.1区段内,其基因结构和编码产物与SRY基因相似,编码蛋白中也含有一个有79个氨基酸残基构成的HMG盒,与SRY基因HMG盒编码序列的同源性达71%。研究证实,SOX9是男性性腺发育所必需的另一个性别决定基因,它紧接着SRY基因表达,SRY基因可能通过与SOX9基因协同才发挥作用。相关实验显示,SOX9对睾丸分化发育的调节作用体现在多个方面,包括使Sertoli细胞的前体细胞分化为有功能的Sertoli细胞;使Leydig细胞的前体细胞在Sertoli细胞的分泌因子作用下分化为Leydig细胞,进而分泌睾酮,等等。

SF-1基因

类固醇生成因子-1(steroidogenic factor-1,SF-1)基因位于人染色体9p33,含有7个外显子,编码蛋白是一个孤儿核受体,属于核内受体超家族成员。SF-1在胚胎期的表达有明显的性别差异,在性分化阶段,雌性胚胎SF-1低表达,而雄性胚胎为高表达。研究显示,SF-1能调节细胞色素P450酶系和3β羟类固醇脱氢酶基因的转录,从而影响雄激素合成。近年研究显示SF-1基因敲除的小鼠不能形成肾上腺和睾丸,说明SF-1对早期睾丸的发生发育至关重要。已有证据表明,在XX生殖腺中,SF-1与DAX1(DAS-AHC critical region on the X chromosome,gene 1)组合成二聚体,使睾丸发育的二级决定基因(如SOX9)在卵巢发育中被抑制;而在XY生殖腺中,SRY通过改变DNA的构象以阻止SF-1和DAX1二聚体与其靶序列结合,从而使SOX9达到所需的浓度来促使睾丸支持细胞分化。此外,研究发现,SF-1可能是AMH(anti-Müllerian hormone)基因的直接调控者,是AMH基因激活所必需的,在Sry表达之前启动性腺和肾上腺的发育。

WT-1基因

Wilms瘤抑制基因(Wilms’tumor suppressor gene,WT-1)定位于人染色体11p13,编码一个转录因子。研究发现,WT-1基因缺失或突变导致Denys-Dresh综合征,表现为肾和性腺组织发育异常,敲除WT-1基因的小鼠出现性腺不发育,提示WT-1是性腺发育相关基因。进一步的研究证实,WT-1基因在生殖腺嵴向睾丸分化时表达,有抑制细胞分裂和诱导细胞分化的功能,与间质细胞及生精小管的分化形成有关。已有的研究显示WT-1基因对性腺发育的影响可能属于一个依赖SF-1的途径。

此外,Fgf9(fibroblast growth factor 9)、Lhx9(Lim homeobox)、Podl(podocyte)、Dmrtl(doublesex and mabrelated transcription factor)等基因也被报道参与调控睾丸的发生发育。

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