人性别的形成:染色体、性别的确定、影响性别的因素

染色体

人类的体细胞内有23对染色体,包括22对常染色体和一对性染色体。性染色体包括:X染色体和Y染色体。男性的核型是46,XY;女性的核型是46,XX。精子内有23条染色体,核型有23,X或23,Y两种;卵子也有23条染色体,核型只有23,X一种。

1959年,Jacobs对Klinefelter(XXY)性染色体构成的男性研究和Ford对Turner(XO)性染色体的女性研究发现,无Y染色体的45,XO患者是女性表型,而有多余X染色体的47,XXY;48,XXXY;或49,XXXXY患者都是男性表型,只是精子发生出现障碍。这些结果说明Y染色体是男性性别决定因子,多一条以上的X染色体将导致精子发生障碍但不影响性别。X染色体并不是女性性别的决定因子,但X染色体是卵巢分化与发育正常的决定因素,正常的46,XX核型是卵巢发育成熟并具有正常功能的必要条件。

性别的确定

哺乳动物和人类的性别是由性染色体决定的,实际上是由含Y染色体的精子在受精的同时决定的。性别决定是生殖腺、生殖管道和外生殖器分化的遗传基础,这是一个由早期胚胎至性成熟分化发育的复杂过程。

Jost等对兔胚胎阉割后的实验表明,胚胎中睾丸组织的存在是促使雄性性状发育或阻止雌性性状发育的必需物质,同时Y染色体同源区存在性别决定的主导信息,具有编码睾丸形成诱导物的特异序列,因此将这一区域的基因定名为睾丸决定因子(testis determining factor,TDF)。于是,人们集中在Y染色体上寻找决定雄性性别的负责睾丸分化的睾丸决定因子。

性别决定机制假说

一、H-Y抗原性别决定假说

1955年Eichvald用高度自交的纯系小鼠皮肤进行移植实验,发现雄鼠细胞表面存在一种雌鼠没有的抗原,是Y染色体上某种基因所决定,称这种抗原是组织相容性Y抗原(histocompatibility Y antigen),简称为H-Y抗原(H-Y antigen)。H-Y抗原是一种糖蛋白,具有高度的进化保守性,总是与性别分化保持一致,其表达不受激素影响,说明H-Y抗原的作用是在胚胎原始性腺之前,其基因被定位于Y染色体上的Ypll-qter区段。鉴于H-Y抗原总是与性别分化保持一致,Watchel等人揣测H-Y抗原基因可能是TDF的候选基因。这就是20世纪70~80年代人们曾广泛认同的H-Y抗原性别决定说。但是后来发现在一些雄性小鼠中缺乏H-Y抗原,却具有睾丸,这一观点被否定了。H-Y抗原是一种重要的睾丸分化因子,参与了生精过程,但并不是睾丸的初级诱导因子。

二、Bkm序列性别决定假说

曾被认为TDF 第2个候选基因的是Bkm序列。这是从一种蛇的W染色体上分离出的DNA片段,含有一个重复基序(GATA)n或(GACA)n。在鼠中Bkm序列与性逆转小鼠中编码睾丸决定因子的区域被确认是联系在一起的。但人类基因组中根本不存在这一序列,因此看来它与性别决定无关。

三、ZFY基因性别决定假说

在对Y染色体的结构和功能的研究中,人们发现了大量的Y染色体结构变异类型。1966年Jacobs等人证明TDF位于Y染色体的短臂上。Y染色体短臂由两个功能不同的区域组成:拟常染色质区和Y染色体特有区,推测TDF位于后一区域内。学者们通过构建Y染色体短臂缺失图谱最终确定TDF位于Y染色体短臂远端紧邻PAR区部分。1987年,Page等人进一步把TDF定位于一个140kb的区段内,距PAR大约100kb。他们在这一区段内发现了一个锌指蛋白基因(ZFY)。该基因在进化上高度保守,并且存在于所有真兽亚纲动物Y染色体上。其产物是具有锌指结构的蛋白质,这就意味着ZFY可能是一个转录调控因子。Page很兴奋地宣布找到了TDF的最佳候选基因。但是事后不久的研究结果就对此提出了质疑。对有袋类中ZFY的遗传学研究表明,在原兽亚纲中性决定和性分化类似于真兽亚纲动物,睾丸的形成同样取决于Y染色体的存在。然而其ZFY基因却位于常染色体而非Y染色体上。

SRY基因决定人的性别

SRY基因是人类及哺乳类的性别决定基因。1990年,Page等对一个有Y染色体但与22号染色体易位表现为女性患者的研究发现,这是由Y染色体上1A区缺失所致。因此,将TDF定位于Y染色体的1A亚区的第一小区。同年,Sinclair等发现在哺乳动物Y染色体短臂上克隆出21kb的基因,位于Y染色体的Ypl1区域,为单拷贝基因,其中含有6696bp的开放阅读框架,编码蛋白含有79个氨基酸,46,XY的女性有该基因的突变,因此认为该基因就是TDF,命名为Y染色体性别决定区(sex determining region Y,SRY)。

对人、兔和鼠的SRY序列分析表明,在其中存在1个79氨基酸保守区称为HMG-box。该保守区存在于一部分转录因子中。HMG-box的存在暗示着SRY蛋白可能是以转录因子的身份起作用的。人类中,SRY定位于Y染色体短臂上紧邻PAR区的Y特有的一段35kb片段中,可以诱导睾丸发育。应用Y染色体特异片段为探针,在许多真兽亚纲哺乳动物中也间接定位SRY在染色体上的位置,它们无一例外地定位于Y染色体上。1个基因如果在性别决定过程中起作用,它应该是在生殖嵴明显分化为睾丸之前表达。在小鼠中这种分化发生于交配后12~12.5天,在雄性中SRY表达时间为交配后10.5~11.5天,二者是完全相符合的。胚胎组织切片原位杂交表明其表达仅限于生殖嵴及正在发育的性腺中的体细胞部分。在转基因小鼠的研究中,成功地将包含有SRY基因的14kbY2染色体片段通过显微注射导入XX雌性受精卵,使这种整合了SRY基因的转基因小鼠实现了性反转,其大小、体重、交配行为与正常XY雄性无异,由此证明了SRY基因为哺乳动物的性别主宰基因。SRY序列的发现是哺乳动物性别控制理论的重大突破。

影响性别的因素

目前,SRY基因是人类及哺乳类的性别决定基因已是不争的事实。但性别决定和分化是一个复杂的过程,生殖腺、生殖管道和外生殖器的分化过程还受到性染色体和常染色体上众多基因、生长因子、性激素和受体等多种因素的调控。

基因的调控

SRY基因是控制睾丸形成的关键基因,但还有一系列基因WH1SF-1SOX9AMHOAXDSS等也参与了性别决定和性腺的发育。

一、WT1基因

Wilm肿瘤抑制基因(Wilm tumor 1 gene,WT1)定位于11q13,其DNA结合区有4个Cys2His2锌指结构,与转录因子EGR家族有很强的同源性。在胎儿的性腺原基和成年男性的支持细胞(sertoli cell)有表达,基因突变或剔除使性腺停滞在胚胎早期阶段。

二、SF-1基因

孤儿核受体类固醇生成因子-1 (steroidogenic factor-1)基因已知是一种核内受体蛋白基因,定位于9q33,SF-1具有间隔开的配基结合区和DNA结合区,它在固醇羟化酶的调节中起着重要的作用。SF-1在性腺发育和性别决定中具有一定的作用,这有三方面的证据:①在受精后9~9.5天鼠胚的尿生殖嵴中可检测到SF-1的转录本,也可在胚胎生殖腺的支持细胞检测到其表达;②SF-1显示出对AMH(抗中肾旁管激素,anti Müllerian hormone,也称中肾旁管抑制物质,Mullerian Inhibiting Substance,MIS)基因具有直接的调节作用。在AMH基因的启动子上有SF-1的结合位点,且它对AMH基因的激活是必需的;③SF-1基因剔除小鼠表现为性腺和肾上腺缺如。

三、Sox 9基因

Sox 9基因是与性腺发育有关的第二个早期基因,定位于17q24.3~25.1,睾丸中有表达。近年已被克隆,它和SRY HMG box区域的同源性大于50%,突变时可导致产生侏儒综合征,该病患者出现很多的骨骼异常,且30%以上带有不同程度生殖器缺陷和46xy性反转。Sox9基因编码一个DNA结合蛋白的HMG超家族成员,它可能和SRY在转录调节中有着相似的功能,具体机制尚不清楚。

四、AMH基因(antii-Müllerian hormone gene,抗中肾旁管激素基因,抗苗勒管激素基因)

即M I S基因(苗勒管抑制物质基因,müllerian inhibiting substance gene)定位在人类的第19号染色体上(小鼠的10号染色体)。其产物AMH由胚胎时期正在发育的睾丸支持细胞合成。AMH是TGF-β(转生长因子,transforming growth factor)超家族中一种同形二聚体糖蛋白,140kD。二聚体的翻译后水解激活了AMH激素,但两个多肽片段保持互相连接,甚至通过C末端25kD的二聚体片段也能独立地使中肾旁管退化。AMH基因突变使得46,XY男性体内存在于宫和输卵管。

五、DAX-1基因

X染色体DSS-AHC决定区基因-1(DSS-AHC critical region on the X gene 1,DAX-1)在X染色体上,在性别决定途径中发挥重要作用。DAX-1基因中已鉴别出SF-1的结合位点。DAX-1突变可导致先天性肾上腺发育不全(adrenal hypoplasia congenital,AHC),这种性连锁疾病常伴有性成熟缺陷,表明DAX-1和性腺结构的发育有间接的关系。当SF-1发生突变时肾上腺或性腺都不能发育,而DAX-1突变仅导致肾上腺在胎儿阶段的发育受阻,这样表明DAX-1的影响可能在发育途径中处于SF-1作用的下游。

六、DSS基因

剂量敏感性反转(dosagesensitive sex reversal)基因定位于Xp21,这个基因与AHCHHG(hypogonadotrphic hupogonadism)连锁于X染色体上。在正常情况下,此基因为SRY所抑制,但当它有两个重复的活性拷贝时,可导致SRY正常的XY个体发育成女性。目前已经从DSS区域中克隆了DAX-1基因,它编码核内激素受体家族的一个新成员。DAX-1在11.5dpc小鼠胚胎的生殖嵴表达,这和性别决定的时相是一致的。

激素的调控

生殖管道和外生殖器的自然发育方向是女性,在抗中肾旁管激素和雄激素的作用下,XY胚胎的生殖管道和外生殖器才得以向男性方向分化。

一、抗中肾旁管激素(anti Müllerian hormone,AMH)

AMH是由睾丸支持细胞分泌的560aa糖蛋白,其作用可能是诱导中肾旁管周围的间质细胞分泌一种促凋亡因子,使中肾旁管退化。

睾丸开始分化不久,尚未分泌睾酮,中肾管(又称沃尔夫管,Wolffian duct)也没有开始分化,在SRY的作用下,睾丸支持细胞首先合成AMH,并于第8周前促使同侧中肾旁管(又称苗勒管,Müllerian duct)退化。AMH除抑制中肾旁管功能外,还具有其他作用,如抑制卵母细胞减数分裂、促使睾丸下降、阻止表面活性物质在肺中聚积等。

二、睾酮和双氢睾酮

男性体内睾酮(T)和双氢睾酮(DHT)两种雄激素的活性最高,但只有一种雄激素受体(AR),二者均是该受体的特异配基,这就是所谓的“两配基一受体”学说。DHT和AR的亲和力是T的4~20倍,所以DHT被认为是人体内最强的天然雄激素。T和DHT虽然与相同的受体结合,却发挥不同的生物效应。T在男性胎儿性分化过程中刺激中肾管发育成男性生殖管道;在青春发育期启动并维持精子发生,反馈调节垂体促进性腺激素的合成分泌。DHT刺激46,XY胎儿尿生殖窦原基分化形成男性外生殖器,刺激前列腺分化形成,促进青春期男性第二性征的发育。

酶的调控

5a-还原酶(5a-R)是膜蛋白,主要定位于微粒体膜和核膜,依赖还原型辅助酶Ⅱ(NADPH)为供氢体,催化一系列类固醇底物的Δ4.5双键还原,并使C-5位上的氢加在a位上成为相应的5a-羟化产物。该酶对雄激素生成,代谢和转化尤其重要,因为5a-R将睾酮(T)不可逆地还原为活性更强的双氢睾酮(DHT),因此与男性外生殖器发育、前列腺疾病的发生及生精功能密切相关。

目前已发现5α-R有5α还原酶Ⅰ型和5α还原酶Ⅱ型两种类型存在。有2例5α R缺陷所致的假两性畸形男患者正是由于缺乏5α还原酶Ⅱ型,而其Ⅰ型是正常的。近来的研究证实5α R对精子成熟过程具有调控作用,而且其活性的正常对精子生成也具有重要意义。研究表明,5α R及其代谢产物DHT在男性精子的发生中可能起着一定的调控作用。DHT可以抑制正常雄性大鼠的血清LH和T水平,去势雄性大鼠及时补充DHT可以抑制促性腺激素水平LH和FSH的升高。

另外,21羟化酶、11β羟化酶、3β羟类固醇脱氢酶、17羟化酶、17β羟类固醇脱氢酶等在正常性分化与发育过程中发挥着不可替代的作用。

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