染色体病:常染色体病、性染色体异常综合征

先天性的染色体数目或结构异常,导致遗传物质缺失、重复、重排所引起的疾病,共有表型:智力低下,发育迟缓。通常分为常染色体病和性染色体病两大类。此处仅介绍常见的一些染色体病,其他与男性不育相关的一些染色体病将在其他章节涉及。

常染色体病

共有表型:智力低下(先天性,非进行性);生长发育迟缓;先天性心脏病;皮纹改变:通贯手,atd角增大,弓形纹多;五官、四肢畸形。

三体综合征

一、先天愚型(21三体综合征,Down's综合征,Down's syndrome)

主要临床表现:智力低下,生长发育迟缓,特殊面容,皮纹。80%的病例为游离型13三体,核型为47,XX(XY),+21,5%的病例为嵌合型(46/47,+21)或易位型(21/21易位)。其发生机制为:母亲的卵子形成过程中21号染色体不分离。

二、13三体综合征(13-trisomy syndrome,Patau综合征,patau syndrome)

主要临床表现:患儿的畸形和临床表现要比21三体严重得多。颅面畸形包括小头,前额、前脑发育缺陷,眼球小,2/3患儿有上唇裂,并常有腭裂,耳位低,耳廓畸形;男性常有阴囊畸形和隐睾,女性则有阴蒂肥大,双阴道,双角子宫等;脑和内脏的畸形非常普遍,如无嗅脑、先天性心脏病、多囊肾、肾盂积水等;由于内耳螺旋器缺损造成耳聋;智力发育障碍见于所有的患者,而且程度严重。

80%病例为游离型13三体,核型为47,XX(或XY),+13,多由于高龄妊娠妇女减数分裂中13号染色体不分离造成;20%的病例为嵌合型(46/47,+13)或易位型(多为罗伯逊易位,如t(13q14q)、t (13q13q))。

三、18三体综合征(Edward综合征)

主要临床表现为多发畸形,多于生后数周死亡。18三体综合征的畸形主要包括中胚层及其衍化物的异常(如骨骼、泌尿生殖系统、心脏最明显)。此外,接近中胚层的外胚层(如皮肤皱褶、皮嵴及毛发等)及内胚层(如梅克尔憩室、肺及肾)也异常。文献报道胚胎5周前发育正常,在妊娠第6~8周开始出现异常。

80%的病例为游离型18三体,核型:47,XX (XY),+18;20%的病例为易位型和嵌合型。

单体及部分单体综合征

常染色体的单体性,即整条常染色体的丢失,严重破坏基因平衡,通常是致死的,因而极为罕见。由于易位、环形成或缺失导致的染色体部分单体则比较多见,例如5q-综合征(即猫叫综合征)。5q-综合征由一条5号染色体短臂发生缺失引起。80%为5p15缺失,10%为不平衡易位引起,个别为环状染色体或嵌合体。主要临床表现,似猫叫样哭声、典型面部特征(小头、圆脸、小颌、面部器官距离过宽等)、智力低下以及不同的畸形。大部分患儿可活到儿童期,少数可活到成年。

性染色体异常综合征

共有表型:性发育不全或两性畸形。有的患者只表现为生殖能力差,原发性闭经,智力稍差等。

Turner综合征(性腺发育不全)

Turner综合征(Turner syndrome,性腺发育不全)是由于全部或部分体细胞中1条X染色体完全或部分缺失所致性染色体单体病(sex chromosome monosomy)。染色体检查,发现只有一条X染色体,卵巢不能生长和发育,呈条索状纤维组织,无原始卵泡,也没有卵子,故称为先天性性腺发育不全(gonadal dysgenesis),也称为先天性卵巢发育不全。是人类唯一能生存的单体综合征。

Turner综合征的表型特征为:身材矮小,颈蹼及指、趾背部水肿,为胎儿期淋巴水肿的残迹。后发际低、盾状胸、肘外翻,卵巢发育不全、原发闭经,性器官幼稚型。

Turner综合征的核型包括:

  1. 45,XO,是最多见的一型,95%自然流产淘汰,仅少数存活出生,有典型临床表现;
  2. 45,XO/46,XX,即嵌合型。约占本征的25%;
  3. 46,Xdel(Xp)或46,Xdel(Xq),即一条X色体的短臂成长臂缺失;
  4. 46,Xi(Xq),即一条X染色体的短臂缺失,形成等臂染色体。

发病机制:正常女性染色体为46,XX,对卵巢的发育十分重要,若缺少一条X染色体,则严重的影响卵巢的发育。单一的X染色体多数来自母亲,因此失去的X染色体可能由父亲的精母细胞性染色体不分离造成的。

X三体综合征

X三体综合征(triple X syndrome,trisomy X syndrome)是由于女性患者多出了一条额外的X染色体(XXX)所致的疾病。

X三体的患者的外观正常,能正常发育成熟,有正常生育能力。但据统计,患者精神失常、智能发育迟缓,或二者并发等情况比一般女性高。

绝大多数患者核型为47,XXX,余者可有46,XX/47,XXX;48,XXXX;49,XXXXX。嵌合体型临床症状一般较轻。一般来说X染色体越多,智力发育越差,性征受影响越大,发育畸形越严重,患者的面容类似先天愚型患者。

脆性X染色体综合征

脆性X染色体综合征(fragile X syndrome)是由于脆性X染色体所致的疾病。脆性X染色体是指具有脆性部位的X染色体(Xq27~28)。脆性部位是在染色体的某一特定部位上恒定地出现裂隙和趋向于断裂的部位,是可遗传的特征。

脆性X染色体综合征特点:中、重度智力低下;语言障碍;特殊体征:长脸、招风耳,男性患者有大睾丸。

发病机制:目前在X脆性部位已发现了致病基因FMR-1,它含有(CGC)n三核苷酸重复序列,后者在正常人约为30bp,而在正常男性传递者和女性携带者增多到150~500bp,相邻的Cpg岛未被甲基化。女性携带者的CGG区不稳定,在向受累后代传递过程中扩增,以致在男性患者和脆性部位高表达的女性达到1000~3000bp,相邻的CpG岛也被甲基化。这种全突变可关闭相邻基因的表达,从而出现临床症状。

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