出生缺陷病因分析:遗传因素、环境因素及相互作用

出生缺陷(birth defect)也称为先天异常(congenital anomaly),指胎儿在母亲子宫里发育紊乱引起的形态结构、功能、代谢、精神和行为等方面的异常。有些异常可以在出生时就表现出来,有些则要在出生后过一段时间,甚至若干年后才显示出来。形态结构异常表现为先天畸形,如无脑儿、脊柱裂、唇裂、四肢异常等;功能、代谢缺陷常导致先天性智力低下(俗称呆、傻)、聋、哑、苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症等异常;精神、行为方面的缺陷常表现为精神、神经症状,如遗传性痉挛性共济失调、精神分裂症等。

出生缺陷的致病因素较多,总的归纳为遗传因素和环境因素。其中遗传因素占出生缺陷的25%,包括单基因病、染色体病等;环境因素占10%,包括生物、理化、药物、代谢、营养等因素;遗传与环境因素相互作用和原因不明者占65%。

遗传因素

遗传因素引起的出生缺陷包括亲代畸形的血缘遗传和配子或胚体细胞的染色体畸变及基因突变。

染色体畸变包括染色体数目异常和染色体结构异常。染色体数目减少常见于单体型。常染色体的单体型胚胎几乎不能存活,性染色体的单体型胚胎约有97%死亡,3%成活,如先天性卵巢发育不全(即Turner综合征,45,XO)。染色体数目增多常见于三体型(trisomy),如21号染色体的三体可引起先天愚型(即Down综合征),13号染色体的三体可引起Patau综合征,18号染色体的三体可引起Edward综合征,性染色体三体(47,XXY)可引起先天性睾丸发育不良,即Klinefelter综合征。染色体结构异常也可引起畸形,如5号染色体短臂末端断裂缺失可引起猫叫综合征。具有染色体畸变的亲代可将此改变遗传给子代,从而引起子代的出生缺陷。

基因突变是由于DNA分子中发生碱基对的增添、缺失或改变,而引起的基因结构的改变。基因突变的发生几率比染色体畸变高,包括同义突变、错义突变和无义突变。同义突变多不引起畸形,但错义突变和无义突变会引起基因结构和功能的改变,导致畸形,常见的畸形有软骨发育不全、肾上腺肥大、小头畸形、多囊肾、皮肤松垂症、睾丸女性化综合征。一般来说,这些突变常可遗传并引起子代的畸形。

环境因素

环境因素对胚胎发育的致畸作用在20世纪40年代就已被确认,能引起出生缺陷的环境因素统称为环境致畸因子(environmental teratogen,也称环境致畸原)。影响胚胎发育的环境有三个方面:母体生活的外环境、母体的内环境和胚胎的微环境。外环境中的致畸因子有的可以穿过内环境和微环境直接作用于胚胎,有的通过改变内环境和微环境而间接作用于胚胎。环境致畸因子按其性质有可分为生物性致畸因子、物理性致畸因子、化学性致畸因子和其他致畸因子。

生物性致畸因子

目前已经明确对人类胚胎有致畸作用的生物因子有:风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、弓形虫、梅毒螺旋体等。这些致畸微生物有三种致畸方式:直接穿过胎盘屏障作用于胚体;作用于胎盘,影响胎盘的物质交换功能以及破坏胎盘屏障;作用于母体,引起母体发热、缺氧、脱水、酸中毒等,从而影响胚胎的发育。

物理性致畸因子

目前已经明确对人类胚胎有致畸作用的物理因子有:放射线、机械性压迫和损伤等。如生活在高放射本底地区的人群出生缺陷发生率远高于全国平均水平。

化学性致畸因子

化学性致畸因子包括有致畸作用的药物、工业“三废”(废水、废气、废物)、农药、食品添加剂和防腐剂中的一些化学物质。

药物的致畸作用最著名的就是20世纪60年代的“沙利度胺事件”。沙利度胺是当时欧洲国家用来治疗妊娠呕吐的药物,结果引起大量“海豹肢”等四肢畸形儿的出生。此外,多数抗肿瘤药物有明显的致畸作用,已明确的有:氨基蝶呤可引起无脑儿、小头和四肢畸形;环磷酰胺、苯丁酸氮芥、巯嘌呤等均可引起多种畸形。某些抗生素也有致畸作用,如应用大剂量链霉素可引起先天性耳聋、大剂量新生霉素可引起先天性白内障和短指畸形。研究还表明,某些抗惊厥药物、治疗精神病的药物、抗凝血药物和激素类均有不同程度的致畸作用,可引起多种出生缺陷。

由于人类活动造成严重环境污染引起的公害病也常可累及胎儿。如著名的水俣病,由于工厂排放废水,使有机汞经过海洋生物分级浓缩,最后在人体累积至一定程度而发病。妊娠妇女体内蓄积的有机汞会通过胎盘屏障引起起胎儿中枢神经系统障碍,病儿大都在出生后3个月出现各种症状,主要表现为:严重的精神迟钝、协调障碍、肌肉萎缩、大发作性癫痫、斜视和发笑等,称为先天性水俣病。

目前已经确认对人类有致畸作用的化学物质,还有某些亚硝基化合物,某些多环芳香碳氢化合物,某些烷基和苯类化合物,某些重金属如铅、砷、镉等。

其他致畸因子

严重营养不良和不良生活习惯如抽烟、酗酒、吸毒等均有致畸作用。醉酒时妊娠或在妊娠期间饮酒可能导致胎儿畸形。孕期妇女酗酒,其孕期并发症如胎盘早剥、羊水感染、胎粪污染等比非饮酒者高,流产、围生期死亡(死胎或死产)、低体重儿或过熟儿及智低儿的发生率增加。孕期饮酒有可能导致胎儿酒精中毒,出现胎儿酒精综合征:胎儿发育迟缓,脑生长发育落后,80%为小头、兼有各种程度智力低下,学习困难和精神疾患发生率增加;颅面形态也会发生异常,睑裂狭小、下唇发育不全、人中缺陷、凹鼻梁小头、小眼、近视、斜眼、上睑下垂,双耳倾斜等;还有其他方面的缺陷,如心间隔缺损、动脉导管未闭、尿道下裂、睾丸未降等。烟草中含400多种有害化合物,其中尼古丁是罪魁祸首。妊娠后吸烟或被动吸烟,可使胎儿发育延缓,还可造成流产、早产、死胎。研究发现,如果母亲每天至少吸21根烟,婴儿出现畸形的危险比母亲不吸烟者大78%。即使母亲吸烟10根以下,婴儿出现畸形的危险也比母亲不吸烟者大29%。妊娠妇女吸烟越多,婴儿出现肢体畸形的危险就越大。

遗传因素和环境因素的相互作用

在出生缺陷的发生上,遗传因素和环境因素常常是相互作用的。有的病是有遗传因素作背景,加上环境因素的影响,就会发病,如蚕豆病(一种溶血性疾病),有遗传因素存在(红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏),吃蚕豆就可能发病(急性血管内溶血),如果不吃蚕豆,就可能不发病。

染色体畸变和基因突变常是由环境致畸因子引起,而不同胚胎由于遗传特性对环境致畸因子的易感程度也不同。因此,理论上讲,任何出生缺陷的发生都是遗传因素和环境因素相互作用的结果,只是两种因素所占的主次位置不同。衡量遗传因素所起作用的指标称遗传度或遗传。遗传度越高,说明遗传因素在该出生缺陷中起主要作用。例如,先天性心脏病的遗传度为35%,无脑儿为60%,腭裂为76%,先天性巨结肠为80%,精神分裂症为80%。

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