胚胎细胞的性染色体为XY时,在胚胎第7~8周,生殖腺的髓质索继续生长发育,髓质不断增厚。与此同时,皮质逐渐变薄,终于成为一薄层间皮(亦即皮质消失)。间质与髓质之间的间充质于第8周分化成为一层较厚的结缔组织白膜。髓质索发育成为睾丸索(testicular cords)。它们靠近门的部分,互相连成睾丸网(rete testis)。睾丸索分化成长袢状的生精小管(seminiferous tubules),就这样生殖腺分化成为睾丸。

生精小管的发育

从胎儿期一直到青春期,生精小管都是无管腔的细胞索。它由来自原始生殖细胞的精原细胞与来自髓质索上皮的支持细胞(sertoli cell)构成。在胎儿时,支持细胞分泌抗中肾旁管激素(antimüllerian hormone,Jost X因子),抑制中肾旁管发育。靠近睾丸网部分的袢内,无精原细胞存在,分化为直细精管(tubulus rectus)。胎儿发育到第4~6个月,生精小管之间的一部分间充质分化成为间质细胞(leydig cell)。在胎儿期,间质细胞数量多,发育良好,并分泌雄激素。分泌活动将一直持续到出生时。出生后,睾丸的间质细胞减少,细胞体积变小,分泌活动处于静息状态。出生后,睾丸内仍为精原细胞。

到青春期,间质细胞继续增多增大,重新开始分泌雄激素。直到青春期生精小管才开始出现管腔。从这时起,精原细胞不断增多,并向初级精母细胞→次级精母细胞→精子细胞→分化成为精子。从传统意义上讲,精原细胞是干细胞,能自我复制。但实际上,精原细胞应分为两类:一类是祖细胞,祖细胞的分化潜能是向同宗同族的细胞方向进行;另一类则是真正意义上的干细胞,它具有多分化潜能。由于精原细胞能源源不断复制出精原细胞,使得睾丸终身不断地产生精子。

 性腺的发生和分化

性腺的发生和分化

H-Y抗原与生殖腺的分化

H-Y抗原(H-Y antigen),又称SXS抗原,是存在于低等的鱼类到高等的哺乳动物(包括人类)异质性(heterogeneity)体细胞的一种蛋白质。由于其异配性(heterogametic sex)个体不存在H-Y抗原,因此,当H-Y抗原进入同配性个体后,同配性个体能产生与之相应的H-Y抗体。H-Y抗原一般附着在细胞膜的微球蛋白的β2M上。男性(XY)Burkitt淋巴瘤Daudi细胞,由于没有β2M,则其所以产生的H-Y抗原流入周围体液内。

有人认为,哺乳动物包括人类,Y染色体是性别决定的主要决定因子,因其携带睾丸决定因子(testis determining factor,TDF)。目前已克隆出编码H-Y抗原的基因(SMCY基因),并纯化证实了H-Y抗原为-8肽分子。

1990年,Sinclair在染色体短臂(除常染色体区外)发现一种新的基因,即锌指基因(Zine finger gene),在其远侧分离出一个新基因Py53.3(3.1Kb),称之为Y染色体性别决定区(sex-determining region of Y-chromosome,SRY)。1991年,Koopman等将SRY的14Kb的片段用微量注射技术转移至XX小鼠的受精卵,诱导了睾丸的分化,因此认为SRY就是睾丸决定因子。

SRY基因编号的蛋白质含有与DNA结合的模体,称为HMG盒。HMG盒存在于转录因子中。SRY蛋白的HMG盒与特定的DNA序列结合,表明它在睾丸发育过程中调控着基因的表达。现已知,与HMG含有60%同源性的基因,称为SOX基因。也已知SOX基因含有若干个亚家族成员。在每一个亚家族成员中,HMG区域内的氨基酸序列有90%以上的同源性。SOX1、SOX2、SOX3、SOX9、SOX11在神经组织中高水平表达;SOX2在鸡胚的晶状体和肠上皮细胞中表达;SOX9在软骨组织和性腺中表达。因为SOX9基因的表达紧接着睾丸支持细胞分化之后,这一点与SOX9在性别决定中的作用是一致的,提示SOX9与哺乳类动物的性别决定有关。

现已明确的是人类的SOX9基因被定位在

区域内。有结果显示,SRY基因是由SOX3基因进化而来。而COLzal的表达直接受SOX9的基因调控。即SOX9是SRY基因的下游基因。

性别发育中,有两种物质与睾丸的发育有很大关系,一种是副中肾抑制因子;另一种是睾酮。副中肾抑制因子的作用是促进副中肾管萎缩,阻止男性输卵管和子宫的发育形成,而睾酮则是诱导睾丸的形成。两者协调表达,从而保证了男性性别发育的正常进行。

WT1是哺乳动物未分化性腺的发生和睾丸发育过程不可欠缺的基因。Denys-Drash和Frasier综合征患者中的WT1发生突变,此种病例表现为泌尿-生殖系统发育异常,以及XY性逆转。SF1 (steroidogenic factor 1)是一个孤核受体(orphan nuclear receptor),并有一个含有两个高度保守的锌指结构的DNA结合域。若SF1发生突变,胎儿会是XY性腺发育不全,同时患有肾衰竭。

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