睾丸疾病与精子异常

睾丸病变引起的男性不育症,为原发性性腺功能减退症(primary hypogonadism),或称为促性腺激素分泌增多型性腺功能减退症。

先天性疾病

一、Klinefelter综合征

二、XYY综合征

三、Noonan综合征(男性Turner综合征)

四、XX男性综合征

五、XY/XO混合性性腺发育不全(XY/XO mixed gonadal dysgenesis)

六、肌强直性营养不良(myotonic dystrophy)

七、唯支持细胞综合征(Sertoli-cell-only syndrome)又称Del Castillo综合征。

八、隐睾

隐睾症(cryptorchism)是常见的睾丸先天性异常,也是男性不育的主要原因之一,5%~10%的男性不育患者有隐睾史。双侧隐睾的患者若不进行治疗则导致无精子症。睾丸在胚胎发育期间从肾下方逐渐下移,经过腹股沟管降至阴囊。多种因素的异常,包括遗传、内分泌和机械性因素均可使睾丸停留在下降的途中而形成隐睾。目前认为下丘脑-垂体-性腺轴的异常是隐睾发生的主要原因之一。遗传、内分泌及泌尿生殖系统的先天异常,如临床上的遗传内分泌综合征、男性假两性畸形常伴有隐睾的发生。

在早产儿中发病率为9.2%~30%,足月产儿中发病率为3.4%~5.8%。双侧占1/3,单侧占2/3,右侧较左侧常见。隐睾在一岁下降概率大,主要由于最初3~5个月出现激素水平升高,并形成一个高峰,随后下降至平稳的激素水平。隐睾经常处于高于阴囊温度的环境中,睾丸的组织学会发生改变。隐睾时Leydig细胞数目减少且萎缩、生精细胞减少。睾丸小管生育指数(tubular fertility index)和管内精原细胞数量与隐睾的位置有密切关系,隐睾位置越高,组织学损害越严重。另外,温度增高还可使多种睾酮合成酶的活性降低,减少睾酮的合成。隐睾患者常有血浆FSH异常,即使是单侧隐睾也有明显的FSH水平改变,血FSH越高者,生精损害越严重。随隐睾年龄的增加,血FSH增加,隐睾的损害加重。

治疗包括内分泌治疗(GnRH、HCG)及手术治疗。隐睾患者的生育力与隐睾位置、治疗的早晚、单侧还是双侧等因素有关。世界卫生组织(WHO)推荐合适治疗剂量如下:1~6岁儿童每次肌内注射hCG 500U,6岁以上儿童每次肌内注射1000U,每周2次,共5周,总量不超过15 000U。手术时机对双侧隐睾患者的生育能力有明显的影响,但早期手术后生育能力仍较单侧隐睾患者的生育力明显下降。双侧隐睾无对侧睾丸的代偿能力,对手术时间的依赖性明显的增高。无论是单、双侧隐睾患者,基于日后有不育、恶变、扭转的可能和对精神的影响,都应早期(10个月~2岁)治疗。

九、无睾症

无睾症(anorchia)又称青春期前去势综合征(prepubertal castrate syndrome),睾丸消失综合征(vanishing testes syndrome),胎儿发育的某个时期睾丸存在有明显的内分泌功能(例如总有苗勒管退化和不同程度的睾酮合成),这可与胚胎发育期没有性腺功能的单纯性性腺发育不全相鉴别。本病病因不清楚,睾丸退化可能是基因突变、致畸物或外伤所致。有报道在同一家族中有多例本征发生,一些睾丸缺乏为单侧性,另一些为双侧性。临床上有多种表现,可以从男性化完全不发生或不同程度的外生殖器男性化不全到正常男性但双侧无睾丸。

睾丸功能衰竭发生的时间不同,其临床表现亦不尽相同:①睾丸功能衰竭发生在输精管形成之后到间质细胞出现之前这段时间。为本病最单纯的一种类型,患者核型为46,XY,而表型为女性。患者无睾丸、性幼稚,双侧无苗勒管衍化物以及男性生殖附属器官。这类患者与46,XY单纯性性腺发育不全的不同之处在于没有性腺的残留物,包括没有索条状的性腺以及苗勒管衍化物。②睾丸功能衰竭发生在妊娠的后期,这些患者可能在性别指定方面出现困难。某些患者苗勒管不退化比不能分泌睾酮表现更为明显,但无正常苗勒氏发育。在那些男性化程度比较高的患者中,外生殖器呈男性表型,但可能会有输卵管和输精管残迹的共存。③本病另一类型为双侧无睾丸,表型为男性者无苗勒管结构和性腺,但有男性午菲管系统和外生殖器的发育。

阴茎过小说明在男性尿道形成后期的胚胎发育后期有雄激素介导的生长障碍。持续性的男性女乳征可能出现,也可能不出现。此类患者可能系残余的Leydig细胞分泌足够的睾酮,维持男性性征发育。有些患者身材矮小。青春期FSH和LH明显升高,而睾酮很低。应注意与双侧隐睾症相鉴别。性幼稚、表型为女性者,给予足量的雌激素以保证适当的乳腺发育和女性躯体特征的形成,对于同时伴有阴道发育不良者应采用外科或内科方法治疗。对于双侧无睾丸、表型为男性者,应给予足够的雄激素进行替补治疗以保证男性第二性征的发育。男性化不完全或外生殖器的性别发育不明显者的治疗较为复杂,在青春期需要用激素治疗并根据患者的个体情况决定是否适宜外科治疗。

十、睾丸间质细胞发育不良和不发育

睾丸间质细胞发育不良和不发育(Leydig cell hypoplasia and aplasia)为睾丸间质细胞先天性发育不良和不发育,不能合成与分泌睾酮,致使生殖管道与外生殖道女性化,已被认为是男性假两性畸形的原因之一。成年型的睾丸间质细胞不发育亦被描述,其发病率尚不清。患者血LH水平明显升高,FSH水平正常,睾酮水平很低。给予hCG后,T水平亦不升高。患者性功能低下,不育。

十一、雄激素合成异常

先天性雄激素合成酶缺陷:包括P450scc缺陷(类脂性肾上腺增生)、P450C17缺陷、3β-羟类固醇脱氢酶缺陷和17β-氧化还原酶缺陷,详见遗传性疾病(第二十三章)。

抑制睾酮合成的药物:现已知某些药物能干扰类固醇激素的合成,如氨基导眠能(aminoglutethimide)、安体舒通(spironolactone)、大麻(marijuana)和双氯苯二氯乙烷(o,p-DDD)等。近来发现抗真菌药物酮康唑(ketoconazole)可通过损害细胞色素P450依赖酶如17,20-碳链裂解酶和17α-羟化酶,而阻滞睾丸和肾上腺内睾酮的合成。乙醇可直接抑制Leydig细胞的睾酮合成。另外在酒精性肝病患者中,由于患者血雌激素水平的升高,可通过反馈性抑制下丘脑垂体轴而抑制睾酮的产生。糖皮质激素如强的松等,则主要通过抑制促性腺激素的分泌而引起性腺功能减低。

十二、雄激素作用异常

5α-还原酶缺乏症:又称家族性不完全男性假两性畸形Ⅱ型。

雄激素受体异常:主要包括完全性睾丸女性化、不完全性睾丸女性化、Reifenstein综合征、男性不育综合征和男性化不全生育男性,详见遗传性疾病(第二十三章)。

后天性睾丸异常

睾丸的某些后天性异常,如炎症、创伤、放射损伤、系统性疾病以及药物等均可影响睾丸功能障碍,而导致不育。

一、睾丸炎(orchitis)

在男性不育患者中,有15%以上伴随生殖腺的感染,睾丸发生感染性炎症反应时可影响精子数量和质量。睾丸炎的表现为生精小管周围白细胞浸润,伴有生精小管损伤,产生精子的数量减少。流行性腮腺炎如果累及双侧睾丸,则可出现病毒性睾丸炎,约50%的患者在感染1年内发生不同程度的睾丸萎缩。组织学上,萎缩的睾丸呈严重纤维化、生精小管萎缩以及玻璃样变。10岁以上的男性患腮腺炎时,并发睾丸炎者约占30%,但多数10岁以下的腮腺炎患者很少并发睾丸炎。腮腺炎特异性血清学指标已经作为睾丸炎诊断中的常规检查。血FSH增高,有时LH也增高,而睾酮水平往往正常。此外,淋病、麻风病和麻疹等亦可波及睾丸,而引起不育。腮腺炎性睾丸炎无特效治疗方法,目前治疗包括卧床休息、抬高阴囊、止痛、退热、使用非甾体类抗炎药及其他对症支持治疗,若继发细菌感染,可加用抗生素。

二、睾丸创伤

阴囊内睾丸所处的暴露性位置易受到创伤(trauma)而发生继发性萎缩。睾丸扭转如治疗不及时,可引起睾丸坏死或萎缩,而影响睾丸功能。

三、睾丸放射性损伤

睾丸生精小管及间质细胞都对放射(irradiation)损伤很敏感,极易受到损伤而影响生殖功能。例如对Hodgkin病和前列腺癌患者进行0.15Gy的低剂量照射治疗就可明显降低患者的精子数,0.5Gy可引起无精子症,达到400Gy时引起的不育症将是不可逆的,达到8Gy时生精细胞和间质细胞功能均受损。

四、药物

干扰睾丸功能常常通过以下四种途径之一:抑制睾酮合成(详见前述)、阻止雄激素的外周作用、增加雌激素水平或直接抑制精子发生。某些药物具有多种作用,如胍乙啶能损伤下丘脑-垂体-睾丸轴正常功能。抗肿瘤和化疗药物对性腺有细胞毒作用,常可影响Leydig细胞功能及干扰精子发生,如环磷酰胺、卡氮芥、阿霉素、更生霉素和长春新碱等。

五、自身免疫性睾丸功能衰竭

自身免疫性睾丸功能衰竭(autoimmune testicular failure) 常由抗精子抗体引起,多见于输精管结扎术后行输精管吻合术,尽管精液中有精子,但仍然不育。精液中主要是IgA抗体,血清中主要是IgG抗体。另一种较少见的情况是自身免疫引起睾丸Leydig细胞功能衰竭。

六、系统性疾病

肾脏疾病:慢性肾衰(chronic renal failure)的尿毒症患者因血清游离及结合睾酮减低、雌激素和催乳素升高,出现下丘脑-垂体-睾丸轴功能障碍、勃起功能障碍、睾丸生精障碍,精液无精子或少精子。口服锌制剂、血液透析和肾移植治疗后,多数病例性功能改善,精子数量增加。

肝脏疾病:如肝硬化(hepatic cirrhosis)患者血清游离睾酮减低和雌激素升高,可出现勃起功能障碍、乳房女性化、睾丸萎缩,许多患者表现为少精子症或无精子症。患者血睾酮水平降低、水平增高、LH 和FSH一般轻度增高。睾酮对hCG刺激的反应增高,LH对GnRH刺激的反应多数正常,FSH对GnRH刺激的反应增高。睾丸组织学检查显示生精减少,生精小管周围纤维化。

镰状细胞性贫血:镰状细胞性贫血(sickle cell disease)可以影响青春期发育,导致青春期延迟。成人镰状细胞性贫血患者中有1/3表现为睾丸萎缩,90%的病例第二性征发育不良。血睾酮水平降低,LH和FSH水平增高或正常。精液检查可为少精子症或无精子症。睾丸活检显示精子成熟障碍。

七、其他疾病

营养不良、进行性Hodgkin病、淀粉样变性及肉芽肿等疾病患者可伴有原发性性腺功能减退症,血睾酮水平降低,LH及FSH水平增高和少精子症。

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