Klinefelter综合征属于性染色体DSD

Klinefelter综合征是最常见的原发性睾丸功能减退症,也是引起男性不育症的最常见原因,其发病率较高,约占住院患者的1/500。性染色体异常的特点是具有两条或两条以上X染色体。卵子或精子在减数分裂时性染色体不分离,或合子在有丝分裂时性染色体不分离,均可形成47,XXY。常染色体的非整倍性在Klinefelter综合征中常见。目前认为,最重要的致病原因是高龄妊娠,遗传因素是性染色体不分离的重要原因。放射照射和病毒感染有无致病作用尚不清楚。

病因与症状表现

47,XXY型

男性表型,47,XXY型约占Klinefelter综合征的80%。身材高于同龄人,平均身高在175cm左右,呈类无睾体型。上部量明显短于下部量(但上肢一般不过长,指距通常不超过身高)。肌肉发育差,体毛、胡须和阴毛少,常伴男性乳腺发育。睾丸小,容积<5ml或长径<3cm。语言和学习智力轻度低下。

青春期前患者的LH、FSH和睾酮的基础水平和LH对GnRH兴奋的反应与同龄儿童比较无明显差异。青春期后,Leydig细胞功能障碍显露,睾酮降低,LH和FSH增高,LH对GnRH兴奋的反应显著强于正常。可伴有甲状腺功能异常,TRH兴奋反应减低,但一般无甲状腺功能减退表现。约20%伴有糖耐量减低,8%伴有糖尿病。睾丸的组织学改变随年龄增长而加重,在婴儿期睾丸可无异常或仅表现为精原细胞数目减少,以后精原细胞的丧失越来越明显。在垂体促性腺激素的作用下,曲细精管出现渐进性透明变性和纤维化,曲细精管的管周弹力纤维缺如或明显减少,Leydig细胞出现假腺瘤样增生,睾丸发育停滞,小而坚实。至老年期,纤维化更加明显,曲细精管的形态已难以辨认。此外,患者可伴有各种神经精神症状,甚至癫痫样发作。

血INSL3为男性青春期发育的新的标志物,INSL3的合成和分泌受LH的调节。血INSL3男性在青春期发育的正常参考值是:青春期发育启动时从0.06ng/ml±0.01ng/ml增至Tanner2期的0.32ng/ml±0.16ng/ml,13~14岁≥0.55ng/ ml。Klinefelter综合征患者的血INSL3明显下降。如经治疗后升高,提示已进入青春期发育。

用高分辨MRI发现,颞侧颅脑中的灰质组织减少,语言流畅度计分(verbal fluency scores)低,这可能是患者的语言能力下降的原因,雄激素治疗可改善这些缺陷。Klinefelter综合征易发生原发性生殖细胞瘤、Leydig细胞瘤甚至横纹肌肉瘤和畸胎瘤。

46,XY/47,XXY嵌合型

此型的发病率仅次于47,XXY型。47,XXY/46,XX/46,XY、46,XY/47,XXY和46,XX/47,XXY等各种嵌合体核型约占Klinefelter综合征的15%。临床表现与累及的细胞数和所在的组织有关,现一般用双色X/Y探针作原位荧光杂交(FISH)鉴定核型。由于存在正常细胞系,使47,XXY细胞系的表达受到一定程度的修饰,曲细精管变性和雄性化不足的程度比47,XXY型轻,男性乳腺发育的发生率低。这些患者往往在30岁以后出现性欲减退或阴茎勃起困难。此时,FSH多增高,而睾酮一般仍正常,部分患者有精子生成障碍和不育症。

48,XXYY型

这种核型可能是XYY精子和X卵子或YY精子和XX卵子结合的结果。患者除具有47,XXY型的临床表现外,还有身材高瘦(平均身高181cm左右)、智能低下、类无睾体型和男性乳腺发育等表现,皮纹异常和外周血管病变(如下肢静脉曲张和血管性皮炎)较47,XXY多见。

48,XXXY型

此型由于多2个X染色体,智能低下更明显,体格异常多见,如短颈,内眦赘皮,桡、尺骨融合和指趾弯曲等,性腺发育障碍也更明显。

49,XXXXY型

多数病例的临床表现与47,XXY型相似,其特点是严重的智能低下伴多发性体格异常,如小头、下颌突出、腭裂、眼距宽、斜视、近视、先天性心脏病和桡、尺骨融合等。生殖器官发育不全(如阴茎过小、尿道下裂、分叶阴囊和隐睾)等。

XX男性综合征(性相反)

男性表型,具有男性的心理定向。临床表现和内分泌改变与47,XXY型相似。约10%有尿道下裂,身材偏矮,四肢和躯干比例正常。牙冠小,智能一般正常。睾丸组织学改变和47,XXY型相似。XX男性患者在染色体分析时,虽然缺乏Y染色体,但存在睾丸决定基因。其原因可能是:①Y染色体隐藏在一个未被发现的细胞系中;②Y与X或常染色体易位,睾丸决定基因位于X或某一条常染色体上;③一个突变的常染色体或X-连锁基因导致46,XX胚胎的睾丸分化。

诊断与鉴别诊断

睾丸小而四肢相对较长伴血睾酮降低及促性腺激素增高提示先天性曲细精管发育不全。Klinefelter综合征青春期前由于缺乏特异性临床表现往往不引起家长的重视,青春期后常因无性征发育或结婚后性功能障碍与不育而就诊。对青春期前儿童,如睾丸小于同龄儿童,四肢相对较长,语言能力和学习能力障碍者应想到Klinefelter综合征可能,应进一步作染色质或染色体检查。成年患者诊断Klinefelter综合征的依据是:①睾丸小,无精子或少精子,血清睾酮降低或为正常低值;②促性腺激素增高;③GnRH兴奋试验示LH和FSH呈过强反应,HCG兴奋试验血清睾酮的反应降低;④染色体核型为47,XXY或其他变异型。

本病要与特发性低促性腺激素性性腺功能减退(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,IHH)鉴别,后者也有睾丸小,睾酮明显减低,但LH、FSH减低,染色体正常。

治疗

睾酮替代治疗可纠正男性化不足,但不能恢复生育能力。对曲细精管变性所致的无精子症尚缺乏有效的治疗方法。男性化不足可用睾酮替代治疗。庚酸睾酮油剂200mg,每3~5周肌内注射1次可获得满意效果。口服制剂首推十一酸睾酮(testosterone undecanoate,Andriol),口服后经淋巴系统吸收,能避开肝脏代谢,维持较高的血浆水平。开始剂量120~160mg/d,分2次服用,2~3周后改为80~120mg/d维持。治疗过程中如出现痛性阴茎勃起、水钠潴留或高血压等副作用,应减少剂量。丙酸睾酮(testosterone propionate)由于作用时间短,需要每周肌内注射2~3次才能保持一定的血浆睾酮浓度,而且频繁注射使药物的吸收不良,不宜用于长期替代治疗。其他可口服的甲睾酮都通过肝脏降解,疗效不稳定,长期应用还有肝功能损害和发生肝脏肿瘤之虞。

男性乳腺发育一般不会因为睾酮替代治疗而消退,患者心理压力较重者宜行乳腺成形术。此外,增生的乳腺发生恶性变概率比正常人高18倍,故应尽早施行乳腺成形术。睾丸组织可见残余的精子生成区(精子成熟可正常),从这些区域收集精子可达到人工受孕目的。部分患者表现为唯Sertoli细胞(47,XXY核型)综合征的形态学改变。非嵌合型47,XXY患者的生育能力低下,精液中精子数目明显减少。但用射出的精液或用细针抽取获得的精液可通过卵子胞质注入精子法(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)达到受孕目的,但嵌合体患者易出现含高倍体性染色体核型的孕胚。

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