基因突变/多态性与内分泌代谢疾病

很多内分泌代谢疾病的病因均与相关基因的多态性有关,单基因异常所致的内分泌代谢疾病也很多。研究和讨论相关基因及其调节机制,是分子内分泌遗传学的重要课题。多数内分泌代谢性疾病是由于多基因、多环境因素所致,就这些疾病的遗传因素而言,病因未明,发病机制复杂。

遗传分析确定病因和遗传方式

遗传分析方法很多,各种分析方法的应用对象和目的有很大区别。连锁分析(linkage analysis)常用于单基因病的病因研究,而多基因病一般根据遗传性状首先找到连锁区域,计算LOD值,然后根据LOD值的大小进行判断。关联分析是了解某一表型与基因型的关系,常根据病例对照研究的结果进行判断。在以往的研究中,人们常根据一个SNP作出判断的做法是不对的,基本上不能揭示遗传本质。目前,可以根据Haploview和Phase软件,从公共遗传数据库中下载,计算基因与各个SNP之间的连锁不平衡(linkage disequilibrium)程度。全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)一般以5×10-8<P<7.1×10-7为显著性相关的阈值进行判断。

遗传性下丘脑激素缺乏

遗传性下丘脑激素缺乏导致肾上腺皮质/性腺/甲状腺功能减退及尿崩症

  1. 促肾上腺皮质激素释放激素缺乏症:促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)是由下丘脑室旁核分泌的。CRH缺陷症属于常染色体隐性遗传,基因定位于8q23。病者见于婴儿和儿童,表现为低血糖、肝病、面部畸形、惊厥和胼胝体发育不全。由于肾上腺激素缺乏,而继发GH缺乏和甲状腺碘的有机化缺陷。患儿容易夭折。母亲的尿雌三醇水平低下提示诊断,出生时测不出患儿的皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)确定诊断。用可的松治疗可使发育正常。
  2. 促性腺激素释放激素缺陷症:主要有Kallmann综合征、Kallmann综合征伴痉挛性截瘫、小脑共济失调伴促性腺激素分泌不足及性腺功能减退症等。
  3. 促甲状腺激素释放激素缺乏症:又称TRH缺乏症或下丘脑性甲状腺功能减退症,属于常染色体隐性遗传。前TRH原基因定位于3号染色体。TRH缺乏时,甲状腺功能低下。
  4. 遗传性中枢性尿崩症:遗传方式可分为X连锁隐性、常染色体显性或常染色体隐性遗传3种。X连锁隐性遗传方式者多由女性遗传,男性发病,杂合子女孩可有尿浓缩力差,一般症状较轻,有的多尿、多饮不明显。例如,AVP-NPⅡ基因突变导致AVP的生物活性降低,这种基因突变所致的尿崩症又称为家族性常染色体显性遗传性神经垂体性尿崩症(autosomal dominant form of familial neurohypophyseal diabetes insipidus,adFNDI)。现已报道了30多种AVP-NPⅡ基因突变所致的adFNDI;与其他激素基因突变不同的是,adFNDI患者的血AVP不是升高而是显著降低。这是因为突变型AVP可与野生型AVP-NPⅡ结合,一方面使野生型AVP的分泌和活性明显下降,另一方面又使神经垂体细胞变性退化(自身中毒作用)。所以,其临床表现与一般的AVP缺乏型中枢性尿崩症无表型差别。

AVP有3类受体,即V1、V2和V3受体。V1受体在血管表达,有加压作用;V2受体在肾小管的集合管表达,促进水的重吸收,并有促进Ⅷ因子生成的作用;V3受体在腺垂体表达,可促进ACTH的分泌。AVP受体是一类G蛋白耦联受体,属于加压素/催产素受体家族成员。根据其结构序列、药理学特性与体内分布和功能情况,分为Ⅴ1aR、Ⅴ1bR、Ⅴ2R 3个亚型,其中Ⅴ2R由370个氨基酸残基组成,主要分布于肾小管,参与调节体内水代谢,AVP-V2R基因突变可导致肾性尿崩症,遗传性肾性尿崩症呈X连锁隐性遗传,女性遗传,男性发病,多为家族性。肾性尿崩症的突变基因主要有V2R 和AQP-2。此外,水孔蛋白-2基因突变导致AVP抵抗,如AQP-2基因发生突变而丧失功能,使水通道关闭,集合管上皮细胞则不能重吸收水而发生肾性尿崩症,其发病机制与V2受体和受体后缺陷均无关,其V2受体正常(但AQP-2的作用依赖于AVP)。

遗传性垂体激素缺乏导致靶腺功能减退

  1. 促性腺激素缺乏症:如促性腺激素缺乏症、家族性促性腺激素分泌不足性类无睾症、促性腺激素无反应症,非促性腺激素依赖性家族性性早熟。
  2. 促肾上腺皮质激素缺乏症和家族性糖皮质激素缺乏症:ACTH不反应症可能属常染色体隐性遗传,患者表现为家族性慢性肾上腺皮质功能减退合糖皮质激素缺乏。本综合征有两种,即家族性糖皮质类固醇缺乏症(familial glucocorticoid deficiency,FGD)和3A综合征。FGD是由于ACTH受体基因(MC2-R)发生无义突变。MC2R位于18p11.2。但有些病人与此基因突变无关,说明存在遗传异质性。3A综合征(triple A syndrome)基因定位于12q13,临床表现为肾上腺功能不全、弛缓不能症(achalasia)和无泪症(alacrima)及一些神经系统症状,无遗传异质性。FGD是指ACTH刺激肾上腺合成糖皮质激素的功能障碍性临床综合征,其特点是血清ACTH因缺乏糖皮质激素的负反馈作用而显著升高。大约一半的患者是由于ACTH受体(黑皮素2受体,melanocortin 2 receptor,MC2R)突变或者MC2R附属蛋白突变所致,属常染色体隐性失调。
  3. 促甲状腺素缺乏症:如促甲状腺素缺乏症、促甲状腺素无反应症。
  4. 泌乳素缺乏症:如孤立性泌乳素缺乏、泌乳素缺乏伴肥胖-睾丸增大。
  5. 生长激素缺乏症:如垂体性矮小(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型)、垂体性矮小伴小蝶鞍、异常颞骨-色素性视网膜炎、垂体性矮小伴大蝶鞍、生长激素缺乏伴低γ-球蛋白血症、Stratton-Parker综合征。

其他遗传性激素缺乏导致内分泌功能减退

  1. 甲状旁腺:主要有家族性原发性甲旁亢、家族性原发性甲旁亢伴多发性骨化性纤维瘤、多发性内分泌腺肿瘤综合征-1型、家族性低尿钙性高钙血症、X连锁性甲旁减、家族性单一性甲旁减、肾上腺皮质功能减退-甲旁减-浅表念珠菌病、常染色体隐性家族性甲旁减、甲旁减伴神经性耳聋/肾发育不全、胸腺和甲状旁腺缺如,甲旁减伴身材矮小、智力低下及癫痫发作,Kenny-Caffey综合征、甲旁减-淋巴水肿综合征。
  2. 肾上腺皮质:主要有非CRH/ACTH依赖性肾上腺皮质大结节增生(肾上腺性Cushing综合征)、Carney复合症、地塞米松可治疗性醛固酮增多症、醛固酮缺乏症Ⅱ型、假性醛固酮不足症、肾上腺发育不良、Allgrove综合征、慢性原发性先天性肾上腺皮质功能减退症、Addison病、脑硬化、常染色体新生儿型肾上腺白质营养不良、过氧化质体酰基辅酶A氧化酶缺陷症、家族性肾上腺皮质功能减退、先天性肾上腺皮质增生症(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型)、遗传性肾上腺皮质癌、遗传型盐皮质激素相关性高血压等。
  3. 肾上腺髓质:如家族性嗜铬细胞瘤、家族性肾上腺外的嗜铬细胞瘤、Sipple综合征和嗜铬细胞瘤-胰岛细胞瘤综合征。一般情况下,有家族史的腹部分泌儿茶酚胺的副神经节瘤患者按顺序对SDHB、SDHD、VHL基因测序;患者存在双侧肾上腺嗜铬细胞瘤,但无甲状腺髓样癌或甲状腺肿,则先对VHL基因测序,如VHL无突变,再检测RET;发病年龄<20岁的单侧肾上腺嗜铬细胞瘤者则按顺序对VHL、RET、SDHB、SDHD基因测序;而年龄>20岁的单侧肾上腺嗜铬细胞瘤者按顺序对SDHB、SDHD基因测序。如果在追踪过程中筛选到了任何一种致病基因的种系(胚系,germline)突变,就应该对相应的遗传性肿瘤进行全面检查,但单侧和双侧遗传性嗜铬细胞瘤患者的遗传病因筛选和追踪是有区别的,详见此处及其后续篇章
  4. 甲状腺:主要有Graves病、功能亢进性甲状腺瘤、无甲状腺的甲减、Hashimoto甲状腺肿、甲状腺激素生成遗传性缺陷症(Ⅰ型、ⅡA型、ⅡB型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型)、甲状腺激素质膜转运缺陷、甲状腺激素抵抗综合征等。
  5. 睾丸:性发育障碍(disorders of sex development,DSD)表现为染色体、性腺和解剖上的性别不一致性,包括外生殖器含糊、生殖器和性腺及染色体异常与发育异常,除少数病例外,其后果是性腺功能异常和低育或不育。DSD是性腺功能障碍的一个疾病谱。按照新的DSD命名法,统一地分为46,XY DSD、46,XX DSD和性染色体DSD 3种,而后者又分为卵巢DSD、46,XX睾丸DSD及46,XY完全性发育不良3种情况,详见及及其后续篇章。与以前相对应的疾病主要有不成熟睾丸、睾丸女性化综合征、假阴道会阴阴囊尿道下裂(pseudovaginal perineoscrotal hypospadias,PPSH)、男性假两性畸形伴男性乳腺发育、睾丸扭转、睾丸退化综合征和XY女性型性腺发生不全等。
  6. 卵巢:如XX型性腺发生不全、XX型性腺发生不全伴耳聋、过早的卵巢功能衰竭和青春期早熟等,按照新的DSD命名法,可归入46,XX DSD和性染色体DSD两种类型中,详见此处及及其后续篇章
  7. 遗传性糖尿病:引起胰岛素不敏感和遗传性糖尿病的遗传因素很多,主要包括胰岛素基因突变、胰岛素受体(IR)基因突变、胰岛素受体底物(IRS-1或IRS-2)变异、糖原合成酶变异、糖代谢酶耦联蛋白变异、β3肾上腺素能受体变异、ATP酶敏感性K+通道基因突变、浆细胞膜糖蛋白(PC-1)异常和过氧化物增殖体活化受体γ(PPARγ)基因突变与功能障碍等。有关糖尿病与遗传的关系详见此处及其后续篇章
  8. 肾脏代谢性疾病:如Bartter综合征、Gitelmen综合征、Dent病、Gullner综合征和肾性尿崩症等。Bartter综合征又称为先天性醛固酮增多症、血管紧张素反应缺乏症、肾小球旁器增生症、肾小球旁细胞瘤、弥漫性肾小球旁细胞增生症、先天性低钾血症和肾小管性碱中毒症等。其特征是肾小管Henle袢升支粗段盐的转运显著减少或缺乏,患者表现为肾脏盐的丢失、低血压、代谢性碱中毒、高尿钙和肾结石的风险增加。

Liddle综合征的临床表现酷似原醛症,以高血压、低血钾为特征,但其病因不是醛固酮增多而是肾小管上皮细胞钠通道(epithelial Na+ channel,ENaC)的活化性突变,钠重吸收过多所致,血浆PRA和醛固酮均被显著抑制,故亦称为假性醛固酮增多症、钠敏感性高血压(sodium-sensitive hypertension)或特发性高钠血症。

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