遗传性胰岛素不敏感综合征:胰岛素受体基因突变

引起胰岛素不敏感的遗传因素很多,主要包括胰岛素基因突变、胰岛素受体(IR)基因突变、胰岛素受体底物(IRS-1 或IRS-2)变异、糖原合酶变异、糖代谢酶耦联蛋白变异、β3肾上腺素能受体变异、ATP酶敏感性K+通道基因突变、浆细胞膜糖蛋白(PC-1)异常和过氧化物增殖体活化受体γ(PPARγ)基因突变与功能障碍等。

业已证明,IR缺陷是由于IR基因突变所致。突变类型包括点突变、插入、丢失或截短等,导致IR的表达和功能障碍。IR基因突变所致疾病多为单基因遗传性疾病,并以点突变居多,即一个核苷酸突变,使这个密码子所编码的IR中相应的氨基酸被另外的氨基酸取代。只有被取代的氨基酸在IR功能中起着重要作用时,才会引起IR功能的明显异常。

 IR突变与胰岛素不敏感的病因关系  注:Ⅰ型:IR合成缺陷;Ⅱ型:IR合成后不能转运至胞浆膜中;Ⅲ型:IR不能与配体结合;Ⅳ型:IR与配体结合后,不能使酪氨酸激酶活化,穿膜信号下降(或缺乏);Ⅴ型:IR再循环减少,降解增加。

IR突变与胰岛素不敏感的病因关系

注:Ⅰ型:IR合成缺陷;Ⅱ型:IR合成后不能转运至胞浆膜中;Ⅲ型:IR不能与配体结合;Ⅳ型:IR与配体结合后,不能使酪氨酸激酶活化,穿膜信号下降(或缺乏);Ⅴ型:IR再循环减少,降解增加。

IR突变常引起胰岛素不敏感综合征(上图)。一般根据突变型IR的功能与结构的关系分为5类(下图):Ⅰ~Ⅴ类突变。值得注意的是,在许多情况下,一种突变可引起IR功能的多种改变,如IR的无义突变既有IR合成障碍又存在配体结合活性下降。因而,IR突变类型的划分只是便于胰岛素不敏感机制的阐述,临床所见病例则往往有IR功能的多种异常。而且还出现复合性突变,如在矮妖精症患者中,IR基因编码的IR氨基酸897位为无义突变(父传),另一个等位基因的突变(第234位)为母传,产生复合性杂合子。

 I类IR突变;注:突变使IR合成的终止密码子提前出现,表达被截短了的IR

I类IR突变;注:突变使IR合成的终止密码子提前出现,表达被截短了的IR

 II类IR突变;注:突变位于α亚基,突变导致IR的翻译后修饰异常及IR向膜内转运障碍

II类IR突变;注:突变位于α亚基,突变导致IR的翻译后修饰异常及IR向膜内转运障碍

 III类IR突变;注:突变位于α亚基,使IR与胰岛素的结合亲和性下降

III类IR突变;注:突变位于α亚基,使IR与胰岛素的结合亲和性下降

 IV类IR突变;注:突变型IR抑制IR酪氨酸激酶活性

IV类IR突变;注:突变型IR抑制IR酪氨酸激酶活性

 V类IR突变;注:突变位于α亚基,导致IR降解加速

V类IR突变;注:突变位于α亚基,导致IR降解加速

Ⅰ类突变表现为胰岛素受体合成提前终止与活性缺乏

胰岛素受体合成提前终止

胰岛素受体基因的第1~14个外显子编码胰岛素受体的胞外区,胰岛素受体基因的无义突变(发生于133、372、672和897位点)所编码的胰岛素受体无胞外区,或插入突变使读码框架移位,引入1个终止密码子也产生类似后果,如外显子1的10bp缺失,外显子3和14的缺失或外显子-内含子接合处的剪接缺陷等。

顺式作用突变

顺式作用突变(cis-acting mutations)使胰岛素受体 mRNA生成减少或产生不稳定型mRNA,使胰岛素受体合成量降低及胰岛素受体数目减少。这类突变罕见,主要见于胰岛素受体基因遗传性缺失。

Ⅱ类突变使胰岛素受体转录后加工缺陷伴受体转运障碍

α亚基的N端和胞外袢有19个N-糖化位点,此外,α亚基的N端还有两个较大的配体结合肽段(L1和L2),此段为螺旋结构,并与富含半胱氨酸的杆状肽段相连。胰岛素受体原的转录后加工使胰岛素受体的分子量增加(α亚基由120kD增至135kD),β亚基由85kD增至95kD,这是保证胰岛素受体功能正常的重要前提,但有些突变使胰岛素受体原的分子折叠障碍,使大量的胰岛素受体原不能通过内质网和高尔基体。Ⅱ类突变主要有V382F、V28A、A15K、G31R和H209R等。Ⅱ类突变型胰岛素受体原仅有10%~20%可被加工,但其与配体(胰岛素)结合的亲和力和β亚基的酪氨酸激酶活性是正常的。另一类突变型胰岛素受体的缺陷使胰岛N462S突变使胰岛素受体与胰岛素的离解困难,大量的胰岛素受体不能被再利用,而被降解灭活。

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