2型糖尿病的发病机制、病因研究

2型糖尿病的特点表现为起病隐匿缓慢;常有阳性家族史并在某些种族中呈现高患病率倾向;发病与增龄、肥胖和某些不良生活方式有密切的关系,多见于中老年人和肥胖者;在经济发展迅速、生活方式改变较大的国家与地区其患病率呈快速上升的趋势。这类糖尿病患者初发病时一般血浆胰岛素绝对水平并不低,但胰岛素刺激释放试验显示胰岛素释放高峰减低并后移,表明胰岛β细胞功能障碍与胰岛素活性损伤常同时表现于同一患者身上。2型糖尿病的发病特点为其发病机制的研究提供了线索。

2型糖尿病发病的遗传机制

现代医学的观点认为大多数疾病的发生和患者的遗传背景有关。美国Pirna Indian流行病学调查第一次明确了2型糖尿病发病与遗传背景的关系。支持2型糖尿病发病过程中经典遗传因素的作用(指因DNA序列改变而发病)的证据来自以下几方面。

一、种族患病率:世界上各种族之间2型糖尿病患病率各不相同。即使在同一国家,不同种族之间患病率亦不相同。美国Pirna Indian 20岁以后糖尿病患病率高达35%,而美国人糖尿病平均患病率为7%。但在混血Pirna Indian中这一患病率与全美国平均患病率相近。

二、阳性家族史:2型糖尿病患者常有明确的家族史,但阳性家族史的百分比在各民族、各国中并不完全一致。

三、孪生子患病率调查:在孪生子中调查表明,2型糖尿病共患率在单卵双生子,波动在20%~90%之间。这一较大波动的原因可能与调查方法与被调查者年龄有关。考虑年龄因素修正后结果为70%~80%,而双卵孪生子2型糖尿病共患率仅为9%。

四、与糖尿病发病明确相关的致病单基因位点:

  1. 胰岛素基因:1979年报道了第一个胰岛素基因点突变家系,至今已有两大类13个家系6个位点突变被查明。高胰岛素血症类是由于胰岛素基因突变造成胰岛素与胰岛素受体结合力改变,生物活性下降,清除减慢,表现为高胰岛素血症。高胰岛素原血症类是由于合成的胰岛素原多肽链上氨基酸变异,使得胰岛素转换酶不能在该位点完成内切修饰,造成胰岛素原过多而成为高胰岛素原血症。
  2. 胰岛素受体基因:1988年首例报道。现已有40余种编码区突变形式的报道。大部分为点突变,亦有缺失类型。可按突变造成受体功能改变分为两类。受体数目减少一类,受体亲和力减低为另一类。
  3. 葡萄糖激酶基因:1993年明确报道葡萄糖激酶基因突变糖尿病家系。突变形式多样,多见于MODY家系(可达50%)。
  4. 线粒体基因突变:1992年确认线粒体基因突变是特定糖尿病类型发病的原因。这一类型突变在中国糖尿病患者中亦有报道。

世界上不少家实验室为寻找2型糖尿病致病基因、关联基因投入了大量工作,筛查了几百个候选基因。其中主要包括与糖、脂代谢相关激素、受体、载体的基因,葡萄糖、脂肪代谢通路限速酶的基因等。因单基因突变致2型糖尿病发生者不超过其总体的10%。至于与糖尿病发生相关联,与其并发症发生相关联基因的研究报道更比比皆是,无法一一详述。国内研究人员对上海、山东、福建、辽宁等地的102个至少是两代以上都患有2型糖尿病的家系,进行微卫星多态性全基因组扫描、分型和连锁分析,在人体9号染色体短臂21带区域发现两处位点存在2型糖尿病的易感基因,其功能意义上需进一步探索。

虽然上述4点均支持2型糖尿病发病机制中遗传因素的作用,但截至目前的工作并未能发现涉及90%的2型糖尿病患者的致病基因。即使是在遗传背景完全一致的单卵孪生子中,糖尿病的共患率也未达到100%,加之近年来糖尿病发病率在经济迅速发展的国家与地区几乎呈现流行趋势,使得2型糖尿病发病机制不能单纯用经典遗传因素来解释。其原因何在?遗传学的另一个研究领域——表观遗传学研究正在揭示这一差异存在的机制。表观遗传学是指一门不涉及DNA序列改变,而研究遗传信息传递过程状态变化(如DNA甲基化,组蛋白乙酰化、染色体重塑、RNA干扰)和基因表达谱在代间传递现象的遗传学。经典遗传学和表观遗传学构成了阐述遗传现象的两个方面。表观遗传学研究的具体内容分为两大类:①基因选择性转录表达的调控:这里包括DNA甲基化、基因印记、组蛋白共价修饰、染色质重塑等调控方式。②基因转录后的调控:非编码RNA、微小RNA、反义RNA、核糖开关等调控方式。这就意味基因组学含有两类信息,经典遗传学提供的是遗传模板信息,通过DNA的精确复制、转录和翻译,生物体的遗传信息得以稳定传递,而表观遗传学提供的则是何时、何地以及如何传递应用模板信息,通过DNA一系列表达调控途径,将遗传与环境变化结合在一起,使遗传信息传递有着一定的反应调整和适应性。表观遗传学从另一个角度提供了环境因素对遗传信息传递所起到的主动与直接作用的理论与实验依据。

目前公认的2型糖尿病两大发病危险因素为年龄和肥胖,特别是前者被认为是不可控的自然规律因素。随着年龄增长随机出现的DNA甲基化会不断积累,这可能是糖尿病、代谢综合征在老年人群中有着高发生率的一个原因。但表观遗传学改变是不稳定的,可能受到食谱、体重和其他环境因素的影响,这也提供了生活方式干预可以提高健康状态,预防疾病发生的分子学基础。已经问世近百年的热量限制的研究结果表明,热量限制可以消解增龄和肥胖这两大糖尿病发病危险因素。首先热量限制的效应表现为可以提高机体众多器官功能,延长生物体的寿命,在一定程度上延缓衰老的发生;另一方面热量限制能够防止肥胖的发生,从而减轻其导致的糖尿病。热量限制这一简单行为所显示的多种生物学效应一直吸引着人们进行其作用机制的探讨。在提出自由基减低学说、代谢速率改变学说、节俭基因学说等一系列可能机制后,通过对热量限制延长寿命的酵母、蠕虫、果蝇等生物的基因表达谱的研究揭示了一类热量限制作用的分子机制——Sirt2基因的高表达。Sirt2基因保守,从原核生物到人类均存在其同源基因,由此表明了其功能的重要性。在人类基因组中有7个基因与Sirt2同源,分别被称为Sirt1~Sirt7或统称Sirtuins,其中位于10号染色体上的Sirt1与Sirt2同源性最高,研究也比较深入。Sirt1蛋白是依赖于NAD的去乙酰化酶,NAD、NADH和NAM都是物质代谢过程的重要中间产物,Sirt1作为细胞内能够感受NAD/NADH改变的感受器对细胞代谢状态变化做出反应,从而参与调节众多的生理与病理生理过程。Sirt1所催化的反应是参与基因表达重要调控机制的蛋白去乙酰化。目前的研究表明,Sirt1通过其去乙酰化作用与一系列重要的转录因子相互作用,Sirt1可通过PGC-1α、PPARγ及FOXO家族成员调节糖、脂代谢;通过NF-κB、P53调节细胞凋亡与炎症反应;通过Ku70参与DNA损伤修复等,在器官发育、代谢调节和应激方面起着重要的调节作用。最近发表的研究文章表明Sirt1与营养物质代谢平衡以及胰岛素敏感性有着密不可分的关系。适量饮用红葡萄酒有益于健康的机制之一是酒中含有可以刺激Sirt1表达的物质——Resveratrol。本章并不是为了特别介绍Sirtuins的研究进展,而是以Sirtuins这一高层次调节基因为例,说明环境因素作用的分子机制。按照既往线性思维的模式,人们推理促进这类基因的表达(如Sirt1)能够模拟出热量限制所具有的一切正性作用,从而成为新的药物开发靶点。目前提高此类基因表达的药物开发确实已在进行中,但也有相左的结果报道:如人类细胞体外实验结果显示,提高Sirt1基因的表达并不能延长细胞寿命;在肿瘤细胞中此基因呈现出高表达的现象等。

表观遗传学所探索的正是遗传背景与环境因素相结合后出现的现象以及这些现象在生理及病理生理中的作用与意义。整个生命过程实际上就是生物体基因选择性时空表达的过程,这一过程充满着各种参与生命活动的大小分子物质的相互作用,其复杂性是目前我们尚未了解的,因而目前所知的参与表观遗传调节作用的蛋白质与基因正在成为研究的热点。表观遗传学的研究不仅有希望探索复杂疾病发生的遗传与环境因素相互作用机制,为疾病干预控制提供新的思路与途径,而且将极大地促进人们对客观世界认识观念从简单线性的方式向复杂综合的方面改变,从而进一步促进生命科学理论和技术方法的发展。

2型糖尿病发病相关的危险因素及机制

流行病学研究所显示,明确的2型糖尿病患病风险因素和强化生活方式干预可以显著降低具有糖尿病发生风险个体的糖尿病发病率,从正反两个方面表明2型糖尿病的发生与生活方式密不可分。目前所知与糖尿病发病密切相关的主要三大生活方式因素为:饮食结构、日常运动量、吸烟与否。支持生活方式影响2型糖尿病发病的现象可见于同一民族在世界不同地区生活而表现出的不同患病率。在广岛本土的日本人糖尿病患病率为7%,在美国夏威夷的日本移民患病率为13%,在大陆居住的华人糖尿病患病率为4%,而在中国台湾省这一比率为5. 7%,在中国香港地区为6. 7%,在新加坡为8. 6%,在毛里求斯高达16. 6%。

饮食结构是与代谢性疾病发生关系最密切的因素之一。二次世界大战后半个多世纪的相对和平,使得绝大多数国家人民生活水平较之50年前有了很大的提高。随之而来的是2型糖尿病患病率在世界各国的攀升,发病年龄提前。特别是在经济发展迅速,饮食结构改变较大的发展中国家。以中国为例:在近20年里,中国绝大部分地区,特别是经济较发达的城市及城镇地区,居民饮食结构发生了很大变化。与此同时,全国糖尿病平均患病率已由70年代末的1%,上升目前的4. 5%。发病年龄大大提前,特别是在20~30岁青年中,糖尿病患病率较20年前大大增加。2型糖尿病在发展中国家大规模发病与人群早期(胚胎时期)营养不良有关。在世界各地的调查一致显示,低出生体重新生儿在成人后糖耐量减低,极易发生糖尿病。实验室动物实验表明,给妊娠母鼠喂饲含50%正常蛋白质含量的等热量食物,其产生的子代胰岛细胞小,血管少;细胞本身分泌能力减低。70天后糖耐量减低,胰岛素分泌减低。同时子代肝中葡萄糖激酶活性下降,肝细胞对胰岛素反应不敏感。子代雄鼠中表现为胰岛素外周作用减低明显,而雌鼠则以胰岛素分泌功能减退显著。这点与人的表现一致。这种特性在成年后依然存在。上述改变仅在母鼠妊娠期营养不良的子代中出现而不在母鼠哺乳期营养不良的子代中出现,说明胰岛β细胞功能及胰岛素靶器官对胰岛素敏感性受到早期营养状况的影响。营养成分,特别是胚胎期营养成分改变DNA甲基化和组蛋白乙酰化水平导致细胞凋亡和某些相关基因表达异常是用以解释这些现象的分子基础。妊娠期间营养不良可致下一代胰岛功能损伤,但妊娠时血糖过高同样也会导致子代代谢紊乱。加拿大研究人员报道母亲患有妊娠糖尿病的子女在学龄儿童时就具有IGT和超重的风险。

运动可增加能量消耗,维持机体能量平衡。正常人骨骼肌占体重的40%,是机体重要的外周葡萄糖利用器官。肌肉活动时,肝脏葡萄糖输出增加,肌肉葡萄糖利用加速。短期轻微活动时,肝脏葡萄糖输出增高与肌肉利用保持平衡。轻度活动达40分钟,两者之间已呈轻度负平衡,血糖水平略有下降。运动后40分钟,肌肉摄取葡萄糖的量与休息状态相比仍高3~4倍。由此可见,运动对维持机体能量平衡及加强外周组织葡萄糖利用的益处。现代都市人体力活动明显减少是导致糖尿病患病率上升的另一个不可忽视的原因,加强合理运动也是生活方式干预糖尿病发生的一项重要有效措施。

吸烟:据Persson对3129名年龄在35~60岁的男性居民调查表明,每天吸16支香烟以上者,其糖尿病发病危险是不吸烟者的2. 7倍。但未发现吸烟与IGT发生相关。在同样的BMI情况下,不吸烟者葡萄糖刺激后胰岛素分泌水平高于吸烟者。而吸烟者内脏脂肪量,空腹血糖及胰岛素水平均较不吸烟者为高。吸烟可加重胰岛素抵抗现象。另有人报道吸烟者餐后2小时血糖水平并不比不吸烟者高,但其HbA1c水平升高,提示吸烟者体内易发生糖化反应。

增龄与肥胖是两个公认的重要糖尿病易感因素。2型糖尿病患病率随年龄上升,60岁以上老年人患病率明显高于其他年龄组。这在世界各地任何种族都是一致的。2型糖尿病因此被称之为与年龄相关的老年性疾病。增龄还可与不良的生活方式产生共同的效应——肥胖。以下部分将以增龄与肥胖为切入点,分别阐述环境因素所造成病理生理改变及可能机制。

增龄造成的糖代谢改变所涉及的发病机制及效应有以下几点

(1)胰岛细胞对葡萄糖诱导产生的胰岛素分泌反应减低:在形态上,老年人胰岛细胞变性增加,β细胞数目减少,α细胞数目相对增加。虽然单个胰岛细胞内胰岛素含量有所增高,但在功能上,胰岛细胞葡萄糖转运能力下降,葡萄糖氧化减少。葡萄糖刺激胰岛素原(proinsulin)合成作用亦受损,这一作用似发生在前胰岛素原(preproinsulin)mRNA水平上。不仅葡萄糖诱导的胰岛素分泌受到增龄的影响,精氨酸、磺脲类药物刺激胰岛素分泌作用均随增龄而减退,提示增龄对胰岛β细胞的作用是多方面的。虽然老年人基础胰岛素水平并不减低,但这并不能提示老年胰岛分泌能力正常,也可能与胰岛素清除速率下降有关。

(2)胰岛素介导的葡萄糖摄取能力减低,使葡萄糖外周利用下降:肌肉组织是由胰岛素介导葡萄糖摄取的主要外周组织。从30~70岁人体肌肉组织减少30%~45%,脂肪组织在男性增加18%~30%,女性则增加26%~36%,脂肪细胞表面积增大19%。这是使葡萄糖利用下降的一个原因。由于胰岛素外周作用下降,胰岛素在肝内抑制糖生成作用减低,使肝脏糖生成增多。另外,老年人消化道对糖吸收减慢。与20岁左右的青年人相比,70~80岁老年人口服100g葡萄糖270分钟后吸收率减慢67%~81%。但消化道吸收减慢对糖耐量的影响不是主要原因。如果将口服葡萄糖耐量实验改为静脉注射葡萄糖耐量实验仍可见老年人糖耐量减低的现象。

(3)患病率随年龄上升反映了随增龄器官功能,特别是储备功能衰退的状况。老年人空腹血糖水平随年龄增加有所升高。这一变化大约出现在60岁左右。其特点为:空腹血糖每10岁增加0. 11mmol/L,餐后2小时血糖每10岁增加0. 44~1. 11mmol/L。其中空腹血糖变化较餐后血糖变化为小。只有在大规模检测或长期固定随访中才能发现。不仅空腹血糖随增龄而增高,葡萄糖耐量也随年龄增长而减退。

老年人胰岛素、胰高血糖素水平及两者间比例,前臂肌肉糖摄取的能力与年轻人比较无明显变化。但对葡萄糖刺激反应能力大大减低。老年人胰岛素受体亲和力没有改变。胰岛素作用减低很可能是受体后细胞内信号传导改变所致。随增龄出现的糖代谢改变与一般肥胖及糖尿病情况有所不同。这也提示不同情况下糖代谢改变的机制可能有所不同。表观遗传学研究表明随着年龄增长随机出现的DNA甲基化会不断积累,使得基因表达调控有所改变,这也是糖尿病、代谢综合征这类代谢性疾病在老年人群中有着高发生率的一个原因。老年人常同时伴有肥胖,两者对糖代谢及胰岛素作用的负性影响可能是叠加的。使增龄造成的改变更加显著,成为老年人易患糖尿病不可忽视的因素。增龄因素这一既往被认为是不可控的自然规律发病因素目前也正在被干预手段所消减。

肥胖造成糖代谢改变所涉及的发病机制及效应

(1)代谢紊乱:肥胖者常出现大量脂肪堆积,血生化代谢指标大都不正常。主要是血脂水平明显增高,特别是游离脂肪酸含量增高(目前我国临床常规血生化检测缺少此项指标)。游离脂肪酸水平升高,特别是饱和脂肪酸可抑制葡萄糖的利用。曾有报道外源性脂肪酸输入体内可形成轻度胰岛素抵抗模型。另外体内各部位脂肪代谢速率并不一致,腹部脂肪代谢速率要比臀部股部脂肪代谢活跃。因此,中心型肥胖者更容易表现为血中脂肪酸含量过高,高甘油三酯血症。代谢紊乱并不仅表现为血脂、血糖水平升高,体内堆积的大量脂肪组织本身就是活跃的分泌器官。脂肪组织可以产生数十种脂肪细胞因子(adipokines),分属几大类别:①激素类因子:瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)、脂联素(adiponectin)、内脂素(visfatin)、网膜素(omentin)等;②酶类:脂蛋白酯酶、17β2羟胆固醇脱氢酶等;③炎性因子:肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-6、PAI-1等。这些细胞因子中除脂联素对机体代谢平衡有着明确的正性作用外,其余的细胞因子不同程度地参与了胰岛素抵抗的发生、前炎症状态的形成。体内堆积脂肪所产生的大量细胞因子作用与作用机制已经成为近年来研究的热点,这里也就不再赘述。新的脂肪因子及其作用的研究在今后也一定会不断地被报道。

(2)胰岛β细胞功能受损和胰岛素本身及作用改变:胰岛细胞功能受损是近年来糖尿病发病机制中颇受瞩目的一个方面,它与胰岛素功能抵抗构成了糖尿病发生病理生理过程的两个方面。胰岛β细胞主要功能是完成以葡萄糖为首的血中营养物质和其他调节因素调控的胰岛素释放,从而维持机体以代谢为基础的生命活动的平衡。而要准确完成这一主要功能则需要至少两大部分的保障:①胰岛β细胞形态完整正常;②胰岛β细胞分泌功能正常。这一分泌功能实际涉及对葡萄糖等相关重要胰岛素释放刺激物质的敏感性、胰岛素合成修饰、细胞内转运贮存、刺激下分泌等一系列环节。因此,胰岛β细胞功能受损既包括形态学上的异常,也包括分泌功能的异常。有人认为糖尿病是胰岛β细胞凋亡的不同进程表现。增龄与肥胖虽然不是造成胰岛细胞功能受损和胰岛素抵抗的唯一原因,但却是主要相关原因之一。

已有研究表明胰岛β细胞功能受损与β细胞数量减少有关。2003年Bonner-Weir S等人报道大规模的尸检结果发现,空腹血糖受损(IFG)者和2型糖尿病患者β细胞数量均明显减少,并以后者为著,而且糖尿病患者体内β细胞凋亡频率明显增高,但增生、复制功能正常,说明β细胞凋亡增加是其数目减少的根本原因。在2型糖尿病动物模型人胰岛淀粉样多肽转基因鼠及Zucker糖尿病肥胖(ZDF)鼠体内,亦有同样发现。说明2型糖尿病存在β细胞凋亡增加,提示胰岛β细胞凋亡参与2型糖尿病的发病过程。

2型糖尿病β细胞凋亡增加的可能机制有以下几方面:①β细胞内IAPP沉积,通过细胞膜毒性作用导致细胞凋亡。尸检发现,90%的2型糖尿病患者胰岛中有IAPP沉积,伴β细胞数量减少,且胰岛淀粉样变性程度与糖尿病的病变程度一致,说明IAPP与2型糖尿病发病相关。人IAPP可诱导β细胞凋亡且两者呈剂量相关性;啮齿类动物IAPP无此特性。转入人IAPP基因的纯合子肥胖小鼠在高糖、高脂饮食、生长激素或糖皮质激素处理后胰岛内很快出现大量IAPP变性沉积,β细胞凋亡水平大于复制水平,数量下降,最终发展为2型糖尿病。新形成的25~6000小分子IAPP聚集物对胰岛细胞具有细胞膜毒性作用。小的IAPP聚集物可形成中等大小毒性淀粉样蛋白质粒子(ISTAPs),通过疏水区与细胞膜相互作用,引起非选择性离子通道开放,破坏膜的稳定性,导致β细胞凋亡,而成熟的大分子IAPP则无诱导细胞凋亡的作用。尸检发现,10%IFG者β细胞内有IAPP沉积,但这些人β细胞减少却已达40%,也证明β细胞数量下降是由ISTAPs所致,与细胞外大分子IAPP沉积物无关。IAPP可通过增强RINm5F胰岛β细胞内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的氧化活性,使氧自由基生成增多,并通过细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体来增强细胞对脂蛋白的摄取,使细胞内脂质沉积,产生细胞毒效应。人IAPP诱导RINm5F胰岛细胞凋亡与凋亡相关基因p53和p21、野生型p53激活片断基因1/细胞周期素依赖性激酶抑制蛋白1(WAF1/CIP1)表达增强有关,β细胞增殖反应越强,对人IAPP毒性作用越敏感。这些证据表明,IAPP的形成过程与β细胞凋亡水平有关而非其自身的直接作用。②代谢紊乱所产生的糖脂毒性:胰岛β细胞在高血糖水平下,可通过调节β细胞Bcl家族水平、白介素(IL)-1β/核因子-κB和己糖胺介导的路径诱导细胞凋亡,而高游离脂肪酸水平则通过神经酰胺、Caspase、Bcl2、过氧化物体增殖物活化受体介导的路径诱导β细胞凋亡。高血糖和高游离脂肪酸状态还可以强化氧化应激反应,且两者具有协同效应致β细胞凋亡。③过度刺激(overstimulation)学说:该学说认为任何原因导致对胰岛β细胞的过度刺激均是胰岛β细胞功能丧失的原因,由于胞浆内Ca2+浓度增高为其中央环节,也有人称其为“Ca2+毒性”。Fridlyand等的研究提示较高水平葡萄糖刺激胰岛素分泌本身就是β细胞功能丧失的原因。以增加葡萄糖进入细胞的量、增加ATP/ ADP之值、增加细胞内钙离子的方法增加胰岛素分泌,可见活性氧簇(ROS)的产物增加,氧化应激增加,从而可能导致细胞凋亡。肥胖者可因摄食过度造成血糖升高,刺激胰岛素分泌,细胞负荷过重。肥胖时脂肪细胞体积增大,细胞膜胰岛素受体数目减少,使得胰岛素作用减退。这一受体水平上的机制并不清楚。但这一过程是可逆的。随着体重削减,细胞膜上胰岛素受体数目可恢复正常。肥胖时脂肪细胞膜上胰岛素受体的亲和力并无改变。至于胰岛素受体后的变化机制将随着细胞内信号传导系统研究的深入进一步被揭示。胰岛素分泌过多的作用累积,可造成胰岛细胞的持久损伤。磺脲类药物同样也可以通过对胰岛β细胞的过度刺激引起胰岛β细胞的功能丧失。这点已在临床糖尿病治疗中引起了较大的关注,对调整治疗策略有着一定的指导意义。④在妊娠期间限制蛋白摄入会增加小鼠后代中胰腺细胞凋亡的速率,导致胰腺β细胞数量减少和破坏胰腺内分泌功能的发育。

文献报道胰岛β细胞功能受损可分为5个阶段:

  1. 代偿阶段:此时存在胰岛素抵抗,胰岛细胞体积减少,胰岛β细胞分泌增加,使葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)保持在正常范围。
  2. 血糖开始升高:血糖水平在5. 0~6. 5mmol/L阶段,此时机体处于对β细胞功能损害的稳定代偿状态,GSIS开始异常,且出现β细胞形态改变。
  3. 早期失代偿的不稳定状态:血糖水平相对快速升高,并很快进入第四阶段。
  4. 固定的失代偿:胰岛β细胞形态出现进一步严重改变。
  5. 严重的失代偿状态:胰岛β细胞体积严重减少,直至出现自发性酮症。

由于2型糖尿病常同时存在胰岛素抵抗,其胰岛素分泌常高于正常水平。胰岛β细胞分泌功能的减退首先表现为最大负荷量(~25mmol/L)的反应降低,早期时对8. 3~11. 1mmol/L之间的血糖刺激反应尚可正常。其临床进展的表现通常是葡萄糖所致的第一相胰岛素分泌消失,继之第二相胰岛素分泌延迟、血糖水平增高、胰岛素原不恰当分泌增多,最终基础(或静态)胰岛素分泌减少。其他非葡萄糖物质如氨基酸类、多肽类、肾上腺素类、磺脲类药物也可促进胰岛素的分泌,在胰岛β细胞对葡萄糖刺激的胰岛素释放反应减退后,这类物质的胰岛素释放作用也可用于临床对胰岛β细胞功能进行评价。

正常个体胰岛β细胞以脉冲的形式每8~10分钟释放胰岛素,离体培养的β细胞也有此特性。2型糖尿病时胰岛素的脉冲分泌消失。2型糖尿病患者分泌胰岛素原的比例增加是胰岛β细胞功能减退的另一临床特征,在急性刺激下和空腹状态均可较正常人有数倍的增加。IAPP与胰岛素共存于胰岛β细胞的分泌颗粒内,其在葡萄糖或其他因素的刺激下与胰岛素共同释放。2型糖尿病时伴随着胰岛素分泌的减少,IAPP的分泌同时减少。由此可见,不同的2型糖尿病患者其胰岛β细胞功能受损是多方面的,且既有胰岛素分泌量的改变,又有胰岛素分泌方式的改变。后者又包括胰岛素分泌时相的异常改变和分泌节律的变化。另外在2型糖尿病的不同阶段,胰岛素功能受损的方式也有所不同。因此,应对2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能进行综合评价,不仅有助于加深对2型糖尿病病理生理过程的理解,也将有利于治疗方案的完善。

由于很难在人体内进行同步的形态与分泌功能研究,目前所指的2型糖尿病胰岛β细胞功能受损主要所指的是分泌功能受损。2型糖尿病中β细胞功能受损可以以多种形式表现出来,包括在葡萄糖和非葡萄糖类促分泌剂作用下胰岛素分泌功能的下降、脉冲样胰岛素分泌的改变、胰岛素原向胰岛素转化的异常以及胰岛淀粉样多肽(IAPP)的分泌减少。

关于胰岛素作用异常与2型糖尿病发病机制的关系将在胰岛素抵抗章节中详述。

(3)拮抗因素的变化:与胰岛素作用相拮抗的因素在不良生活方式下加重。肥胖时不仅有糖皮质激素、儿茶酚胺水平增高的报道,这些拮抗激素水平的升高均能导致或加重胰岛素抵抗的发生与发展成为糖尿病。糖尿病分类中有源自于这些激素水平升高疾病导致的伴发糖尿病类型。

另外,美国研究人员报道,不仅高龄糖尿病孕妇的子女易患代谢综合征和糖尿病,肥胖孕妇即使不符合妊娠糖尿病诊断,其子女同样易患代谢综合征,这一现象不仅存在于糖尿病高发种族中(如Pima Indian人),也同样存在于非糖尿病高发的种族中,提示肥胖不仅对肥胖者本身代谢产生不良影响,肥胖女性妊娠时的代谢环境对胎儿生长及其成年后的代谢状态均有影响。

在讨论2型糖尿病发病过程时,既往强调胰岛细胞功能障碍为先,认为其是血糖升高的主要原因。自20世纪80年代以来,组织对胰岛素生理作用不敏感或称为胰岛素抵抗导致血糖逐渐升高,胰岛细胞负担加重,失代偿而致糖尿病发病的学说越来越被接受。胰岛素抵抗不仅作为糖尿病发病的重要机制,而且作为多种疾病发病的中心环节越来越受到重视。进入21世纪后,胰岛细胞功能障碍学说又转而渐占上风,形成主流。其实结合糖尿病的定义可以认为2型糖尿病发病机制的核心是机体不能维持胰岛素介导的整体代谢平衡。这一过程中既有胰岛细胞功能障碍也有胰岛素作用障碍,只是在疾病发生发展的不同阶段表现的形式不一致而已,而这种形式不一的表现源自于复杂的发病因素相互作用,并无定式。胰岛细胞功能障碍与胰岛素作用障碍在发病过程中作用的主次轮回之争所表现的是我们对发病复杂现象的主观认识角度在转换,从一个方面表明我们的认识在全面化。希望通过2型糖尿病发病过程与发病机制的研究,我们认识世界的能力能有所提高,用一种学说或观点解释多元复杂现象的方式无论何时都会显得幼稚无力。

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