1型糖尿病的发病机制、病因研究

与2型糖尿病一样,1型糖尿病的发病机制目前尚不清楚。但为人们认可的共同处为1型糖尿病是一种多因素的自身免疫疾病。即某种目前尚不清楚的原因(可能为病毒)通过分子模拟作用,在有遗传自身免疫反应调控失常倾向的人体中形成了针对胰岛β细胞的抗体。破坏胰岛β细胞而造成的代谢内分泌疾病。1、2型糖尿病发病的不同特点众所周知。但在世界各地1型糖尿病患病率的差异远远大于2型糖尿病。在患病率最高的芬兰,14岁以下儿童1型糖尿病患病率高达45/100 000,而患病率较低的中国、韩国仅为0. 5/100 000左右。相差约100倍。另外1型糖尿病也常有阳性家族史,提示种族遗传背景在患病中的作用。目前1型糖尿病患病率也在升高,以芬兰为例,1953年该国1型糖尿病患病率为12/100 000,1987~1993年之间稳定在36/100 000,但自1994年以来,这一数字首次超过40/100 000,并在1996年达到45/ 100 000。1型糖尿病患病率上升的趋势同时也表现在瑞典、挪威、荷兰、奥地利及英国等国。患病率上升被认为是环境因素在起作用。

人组织相容复合体各位点与1型糖尿病遗传易感相关性研究已进行了近30年,目前并无突破性进展。两个主要的MHC E类抗原HLA-DQ,HLADR亚型得到公认。目前认为HLA-DR3/4 DQ8是具有明确风险的位点。根据多家研究结果表明,80%~90%的1型糖尿病患者携带有1对或多对某种DQALDQB1的易感基因联合的杂二聚体,表明HLA-DQA1和DQB1等位基因的特殊结合方式与1型糖尿病发病与否具有最强的相关性。其中DQA1* 52-精氨酸和DQB1* 57-非门冬氨酸在1型糖尿病易感性中肯定有重要作用。但也有15%左右的患者并未携带这两类易感基因。我国研究人员发现HLA-DQA1/-DQB1基因型和单倍体类型不仅与汉族人1型糖尿病易感性有关,而且与胰岛细胞自身抗体(ICA)有关。2号染色体q33上的细胞毒性淋巴细胞抗原4(cytotoxic lymphocyte antigen 4,CTLA4)和1号染色体p13上的LYP/PTPN22也被报道与1型糖尿病发生相关联。另外,也有MHCⅠ类抗原具有类似作用的报道。应用重组基因技术,对与1型糖尿病发病相关的基因进行了大规模的分析,同样揭示了不少易感基因区域。表明MHC E类抗原是强易感区域,但不是唯一的相关区域。

1型糖尿病发病与自身免疫反应有关的直接证据来自患者体内细胞与体液免疫反应异常。患者可同时存在其他免疫疾病体内出现多种自身器官特异性抗体,包括最早发现的抗胰岛细胞抗体(ICA)、抗胰岛素抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)和抗蛋白酪氨酸磷酸化抗体(IA2 or ICA512)等;白细胞移动抑制实验阳性、抑制性T淋巴细胞数及功能降低,K细胞数及活性增高。美国研究人员报道自身抗体的数目而非某一特异类型与1型糖尿病的发生有关。通过对1型糖尿病动物模型NOD小鼠的研究表明,T细胞亚群功能失平衡参与了起因尚不清楚的胰岛细胞炎症及损伤。其中两类T辅助细胞(Th1,Th2)数目及功能增强及抑制性T细胞数目功能减低可能起到了关键作用。比利时研究人员报道HLADQ2/DQ8和IA-2A自身抗体阳性相结合可用于判定1型糖尿病发病风险。在与1型糖尿病发病相关的因素中,长期以来认为某些病毒感染启动了1型糖尿病自身免疫反应。据芬兰总结自80年代初在全国范围内采用MMR(measlesmumps-rubella)三联疫苗及1985年底加用HM-mopflitz45流感疫苗的结果来看,这些疫苗并未起到预防1型糖尿病的效果;相反有人认为芬兰随后1型糖尿病发病率上升与此有关。最近包括应用胰岛素、抗CD3、抗CD20抗体以及抗排异药吗替麦考酚酯(赛可平)(mycophenolate mofetil)、达克珠单抗(daclizumab)的多中心干预研究正在进行中。另外,有关利用各种来源干细胞诱导分化成胰岛素生成细胞移植治疗1型糖尿病的研究不仅是一种治疗措施的研究,也同时在进行发病机制的探索。

尽管本章分别阐述了1型和2型糖尿病的发病机制,但实际上所有涉及这两类主要糖尿病发生的因素会相互混合在一起对疾病发生起作用。这是了解糖尿病发病机制时应搞清楚的一点。疾病发病机制的探索是预防治疗该病有效对策的根据。自从1889年德国医生Oscar Minkowski提出糖尿病发病可能与胰腺组织有关,开创了现代糖尿病的研究,至今已有逾百年的历史。我们对糖尿病的认识还远无止境,但正是这样一代人接一代人的努力,将使解除糖尿病对人类健康威胁的愿望最终得以实现。

探索糖尿病发病机制的意义可能还远不止于此。糖、脂肪、蛋白质三大物质的体内代谢通路早在半世纪前就被阐明,但体内代谢的意义恐怕远不止分解与合成维持生命所需的物质。细胞间、器官间通过代谢过程、代谢产物传递信息,相互沟通调整生命过程的运作,将随着糖尿病发病机制的研究不断被揭示,重新认识代谢的意义会显得越来越重要。探讨一种疾病的发病机制从而对认识生命活动有所贡献,这也是我们探讨糖尿病发病机制另一意义之所在。(张铁梅)

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