代谢综合征(MS)的病因与病理生理

代谢综合征(MS)是一组复杂的代谢紊乱群,其病因与发病机制尚不完全清楚,一般认为主要有3种可能:①肥胖和脂肪组织功能异常;②胰岛素抵抗;③一些独立危险因素的共聚遗传和环境因素都在其中发挥作用。

代谢综合征具有明显的家族聚集性

婴儿出生时低体重是成年后产生腹型肥胖及胰岛素抵抗的危险因素,是遗传和环境因素共同作用的结果,可用“节俭基因型”假说和“胎儿胰岛素”假说来解释。

节俭基因型

“节俭基因型”假说提出,机体中存在着一类节俭基因。这种基因在恶劣的生存条件下(如食物不足),有助于机体渡过难关,生存下去。一旦食物充足或过剩,这种基因有利于能量贮存和肥胖对健康构成威胁,使机体易发生糖耐量异常、糖尿病、脂代谢紊乱等。如胎儿在母体内营养不良,必有“节俭”表现,使体重保持低水平以适应能量短缺的内环境,此时可伴有胰岛β细胞发育不良及胰岛素抵抗,以免发生低血糖,出生后一旦热量摄入过多,引起青春期发育提前(女性)、腹型肥胖、T2DM和MS。

胎儿胰岛素

“胎儿胰岛素假说(fetal insulin hypothesis)”认为:多基因遗传背景决定的胰岛素抵抗使得胰岛素调节的子宫内胎儿的生长缓慢,并且使个体在儿童和成人期出现胰岛素抵抗。低出生体重、胰岛素抵抗以及后来的糖耐量异常、糖尿病和高血压等疾病都是同一胰岛素抵抗基因型的表型。

脂肪因子分泌异常和低度炎症参与MS发病

许多MS患者都存在肥胖、营养过剩、脂肪过度堆积等。脂肪在胰岛细胞堆积可导致β细胞分泌功能受损;脂肪在骨骼肌和肝脏中堆积可致胰岛素抵抗;肝脏脂肪过多可导致血脂异常;血脂升高可致血栓形成和炎症状态,肥胖还可致高血压。这些病理生理学改变均可能与脂肪组织功能异常有关。

肥胖本身就是一种炎症前状态,肥胖者体内有大量的炎症因子如TNF-α、IL-6和CRP等,这些炎性因子可直接干扰胰岛素的信号通路导致胰岛素抵抗和MS的各种表现,由此提出MS发病的炎症假说。关于炎症的起源,Dandona等复习文献并结合自己的研究认为,营养过剩(饮食中含大量糖、奶油等快餐食品)可诱导氧化应激和炎症反应,从而导致胰岛素抵抗和MS。研究证实,摄入大量快餐食品,可迅速诱导氧化应激和炎症反应,产生过多的过氧化物,后者与核内转录激活因子NF-κB结合,减少NF-κB抑制分子(inhibitory NF-κB,IκB)表达以及激活激活蛋白-1 (activator protein-1,AP-l)和早期生长反应基因-1(early growth response gene-1,Egr-1)两种炎症前转录因子的表达。AP-1可以调节基质金属蛋白酶的转录,Egr-1可以诱导组织因子和PAI-1的表达,从而全面激活炎症反应。肥胖者如果控制饮食[进食4187kJ/d(1000kcal/d),增加水果和纤维]并增加运动,4周后可显著减少氧化应激反应和炎症因子。

MS还涉及持续低度炎症反应,许多炎症标志物如超敏C反应蛋白(sCRP)、炎症因子(如TNF-α、IL-6)增加,血浆脂联素(adiponectin)下降。与皮下脂肪比较,肥大的内脏脂肪细胞能表达更多的生物活性物质,如细胞因子、生长因子和补体,而脂联素明显降低。脂联素是一种具有抗糖尿病、抗高血压和抗动脉硬化作用的脂肪细胞因子,因此低脂联素血症(hypoadiponectinemia)是MS和心血管病的重要危险因素。

胰岛素抵抗是MS的中心环节

胰岛素抵抗是一个慢性亚临床炎症过程,来自脂肪组织的脂肪因子对胰岛素抵抗的发生有重要作用(见前述)。另一方面,胰岛素抵抗时,脂肪组织、骨骼肌细胞、肝脏和动脉血管组织等不同程度地增加一些细胞因子的表达,这些细胞因子通过自分泌和旁分泌机制,进一步减低组织细胞对胰岛素的敏感性。此外,短期升高氨基酸水平,可引起人肝脏及骨骼肌胰岛素抵抗。改善胰岛素抵抗能否改善除糖耐量以外的MS组分以及降低心血管病的危险性,尚待目前开展的一些大型临床前瞻性研究取得有力的证据。MS表现多样,每个组分都还受到独立于胰岛素抵抗的因素调控,如血脂异常受遗传和饮食调节等。肥胖者并不都有胰岛素抵抗,胰岛素抵抗者也并不都超重或发展成T2DM。

临床上,有人称MS为胰岛素抵抗-MS,不完全准确,因为胰岛素抵抗不是MS的唯一病理机制。MS中的高皮质醇血症和中心性肥胖提示,其病因与患者长期暴露于过量的糖皮质激素有关。患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴处于兴奋状态(功能性皮质醇增多症,functional hypercortisolism),其原因多为慢性应激或出生时低体重,血皮质醇升高导致内脏脂肪积聚。另一方面,皮质醇代谢也有异常,其中最突出的改变是脂肪组织和肝脏的11β-羟类固醇脱氢酶-1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase-1)活性增高。因此认为,MS具有Cushing综合征的许多特点,而中枢和周围皮质醇分泌与代谢异常起着关键作用。

内源性大麻酯(endocannabinoid,EC)系统与上述心血管疾病多重危险因素有关。EC系统是体内存在的生理系统,它作用于中枢神经和外周组织,起调节体重,影响糖脂代谢和吸烟成瘾的作用。EC是其受体内源性的激动剂,在细胞膜按照需求产生,代谢作用迅速改变,一般仅在EC产生的局部起作用。肥胖和尼古丁的刺激,引起EC系统过度激活,在脑部伏隔核(nucleus accumbens)引起食欲兴奋和吸烟依赖,促进食物摄取增加,造成吸烟成瘾。在外周脂肪组织导致脂肪积聚,进而引发胰岛素抵抗,糖耐量受损,脂联素和HDL-C均下降,TG升高。

总之,MS包括多种相互有关的危险因子,后者可直接促进动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的发生和发展(MS增加ASCVD事件相对危险近2倍,与无MS者比较,它使无确诊T2DM者发生T2DM的危险增高近5倍)。这些危险因子包括致动脉粥样硬化性脂质异常(高TG和apoB、小LDL-C颗粒、低HDL-C浓度)、高血压、高血糖、血栓状态及炎症状态。这种代谢危险因子的群集伴有T2DM或其危险。MS是否有独立而唯一的病因目前尚不清楚,与多种内在的危险因子密切相关,其中最主要的是腹型肥胖和胰岛素抵抗,其他常见的有体力活动少、年龄老化、内分泌失衡、遗传或人种的易患性等。

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