随着对代谢综合征(MS)发病机制和危险因素认识的逐步深入,如何科学地干预和治疗MS,更有效地防止由其导致的心脑血管事件已刻不容缓。虽然人们已认识到对MS的处理必须综合干预结合个体化治疗,但由于缺乏针对MS处理的指南,目前对MS的每一组分的干预借用单病治疗模式。因此,有必要对目前有关高血压、糖尿病、肥胖症和血脂紊乱控制指南进行整合,达到更好地控制MS的目的。
MS防治的主要目标是改变MS的自然病程,阻止或延缓其向临床动脉粥样硬化性疾病的进展。与此关系密切的一个目标是减少临床前T2DM患者变为临床T2DM的危险。目前国内外尚缺乏对MS患者的个体化治疗或综合干预其靶器官损害及心血管事件的前瞻性、横断面或回顾性的多中心临床试验。MS的处理应在心血管病预防的总框架内进行,以生活方式的干预为前提和基础,以降低心、脑血管病的各种危险因素为手段,强调治疗必须个体化,应针对每个个体的MS组成成分进行联合治疗。干预措施包括生活方式和环境因素的改变和必要的药物治疗,以全面控制各项代谢危险因素。
非药物综合措施控制体重
控制饮食总热量摄入,调整饮食结构,减少脂肪摄入,并控制饮食总热量摄入。提倡坚持持续时间较长的有氧运动。通常认为在6~12个月内通过饮食运动减轻体重的7%~10%,可以改善胰岛素抵抗。合理膳食可以使NAFLD患者受益。《美国膳食指南》强调了热量控制和身体活动,在保证总热量的控制下,建议选择低糖、低饱和脂肪酸、高不饱和脂肪酸的食物,少吃油炸食物,多吃蔬菜,适当补充各种维生素,使膳食结构合理,达到营养平衡,同时每天应参加30~45分钟的中等强度的体育活动。在饮食和运动治疗减肥不理想的情况下,可加用减肥药物治疗。
药物控制病情
奥利司他
奥利司他(orlistat)是非中枢性肠道脂肪酶抑制剂,能抑制摄入的脂肪,使吸收减少30%。用药1年后可有效降低体重,第2年体重可维持不变,并减轻胰岛素抵抗,降低高血脂和高血糖等肥胖相关危险因素。常用剂量为120mg,每日三次,餐中服用。长期服用,要注意脂溶性维生素的补充。西布曲明是中枢食欲抑制剂,对食欲亢进的肥胖者有减肥作用。但2010年10月30日,西布曲明制剂和原料药已被国家药监局停止在中国生产、销售和使用。
利莫那班
利莫那班(rimonabant)为选择性大麻Ⅰ型受体拮抗剂,可使大麻Ⅰ型受体处于“安静”状态,因此它在减少腰围、减轻体重和改善代谢方面有明显的作用,有望成为一种新的降低心血管疾病高危人群心脏代谢危险因素的方法。欧盟批准利莫那班在25个欧盟成员国上市,这是世界上第一个改善超重或肥胖者心血管病代谢危险因素的选择性大麻素受体Ⅰ型拮抗剂新药被批准正式用于临床,它将为降低肥胖人群的心血管病发病率提供一种新方法。全世界6600多例患者显示,服用利莫那班片剂20mg/d,可以显著减轻体重、缩小腰围、降低糖化血红蛋白(HbA1c)和甘油三酯、升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。但接受利莫那班治疗的患者有15.7%因不良反应而停药,最常见的不良反应为恶心、伴随抑郁症状的情绪改变、焦虑和眩晕。但大多轻微而短暂。开发选择性大麻Ⅰ型受体拮抗剂成为未来MS的治疗方向。
对极度肥胖者还可考虑腹部抽脂或手术治疗,手术治疗主要有三种,可调胃束带胃减容术、袖状胃切除术和胃肠转流手术(Bypass,GBP),其中GBP是近年出现的一种术式,独特之处在于改变了食物的正常生理流向,按照食物是否通过分为两部分消化道区域:①食物转流区,即大部分胃、十二指肠及近段空肠,为一盲段消化道,此部分消化道无食物通过;②食物流经区,即远段空肠及回肠,此部分消化道提前接纳食物。GBP可体重减轻,降低身体脂肪负荷;纠正高血脂,改善胰岛β细胞的功能;改变肠-胰轴、肠-脑轴神经内分泌调节功能,而胃转流手术后葡萄糖依耐性胰岛生长肽(GIP)、胰岛素、促胰酶素以及YY肽升高,胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)下降,消除胰岛素抵抗,提高胰岛素敏感性。但该术式患者的选择应该谨慎,应该为BMI>35kg/m2的患者。随着一些新的脂肪因子(瘦素、脂联素、GLP-1等)的发现和功能确认,可能为肥胖等药物干预带来曙光。
噻唑烷二酮类药物
除减轻胰岛素抵抗外,并有降糖以外的β细胞功能保护作用,同时还有调节脂代谢、抗感染和抗动脉硬化的作用。噻唑烷二酮类和二甲双胍合用为理想的治疗方案,但罗格列酮因心血管不良反应而退市。
调脂药物
调脂药可以纠正脂代谢紊乱,改善肝脏脂肪变性。目前关于他汀类药物用于活动性肝病或不能解释的持续ALT异常的患者存在争议,但应用正常剂量的他汀类药物治疗肝酶升高的患者,不增加肝脏的毒性。心血管疾病的一级和二级预防研究表明,在ALT小于正常值3倍的情况下,应用他汀类是安全的。常用的调脂类药物有:①贝特类:是一类过氧化物酶增殖体受体激动剂-α (PPAR-α),不仅能调整脂代谢紊乱,而且还有增强抗动脉粥样硬化的作用。对饮食控制不能达标的高TG血症和高胆固醇血症,尤其适用于高TG血症伴HDL-C降低和LDL-C轻度升高的患者。常用吉非罗齐(商品名:乐衡,每次600mg,2次/日,或每次900mg,1次/日)和非诺贝特(微粒化的非诺贝特的商品名为“力平之”,每次200mg,1次/日)。②他汀类:是治疗高LDL-C血症的首选药物,常用的他汀类药物有辛伐他汀(每次20~80mg,1次/日)、阿托伐他汀(每次10~80mg,1次/日)等。贝特类与他汀类合用要慎重,以免发生横纹肌溶解和肾衰竭等副作用。
高血压伴有多种心血管危险因素(3个或3个以上)而无血脂谱异常的代谢综合征患者亦建议使用他汀类药物,其适用对象是:①年龄大约55岁者(尤其是男性);②左室肥厚,尤其伴有心电图异常者,如左支传导阻滞、左室劳损、心肌缺血所致的Q波与ST-T异常等;③外周动脉病变;④以前有过一过性脑缺血发作或卒中;⑤微蛋白尿或临床白蛋白尿;⑥糖尿病;⑦吸烟;⑧早发心血管病家族史;⑨总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值≥6.0。
降血压药物
虽然代谢综合征患者高血压属于原发性高血压的范畴,但因为患者可能存在多种并发症,尤其当合并有糖尿病和糖尿病肾病时,降压药物的选择需要根据具体病情而定,应强调降压治疗的个体化。个体化降压治疗方案见下:1。但是,临床上,患者能达到治疗的目标血压者不足40%,因而必须具体分析个体的降压治疗失败原因(表2),并予以纠正,尽快实现高血压的联合控制。
表1:个体化降压治疗方案
表2:降压治疗失败的场景原因
降糖药物
美国ADA指南和《中国糖尿病指南》均强调血糖控制,使血糖达标,在选择降糖药物时应以改善胰岛素抵抗的药物为主,二甲双胍及噻唑烷二酮是两类常用的胰岛素增敏剂。二甲双胍降低肝脏的糖异生、抑制胃肠道糖的吸收,增加组织对糖的摄取和利用改善胰岛素的敏感性有关。二甲双胍可抑制肝脏肿瘤坏死因子的表达,增加磷酸蛋白激酶(AMPK)酶的活性。Meta分析显示,二甲双胍与单纯饮食治疗比较可以使更多的患者肝酶正常化、改善肝脏组织学变化。同样对于没有糖尿病的NAFLD患者,应用二甲双胍可以改善肝脏的脂肪病变。噻唑烷二酮类(TZDs)改善脂肪组织的分布,使肝脏和骨骼肌组织的脂肪向脂肪组织转移,改善周围组织和肝组织的胰岛素的敏感性,增加血浆脂联素的水平,降低血糖和肝脏脂肪组织的沉积。
口服降糖药物中,双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类有改善胰岛素敏感性的作用,较为适用;磺脲类及胰岛素有增加体重的不良反应,选用时应予以考虑。有MS或伴有其他心血管疾病危险因素者,应优先选用双胍类及噻唑烷二酮类;α-葡萄糖苷酶抑制剂适合于同时有餐后血糖高者。(林健 廖二元 周智广)