60年前,人们首先识别了猪胰岛素的一级氨基酸序列。然后,通过X线衍射技术,基本阐明了胰岛素的三维空间结构,并用X线衍射了解到各种胰岛素分子的可变性以及胰岛素分子之间的可结合性,用磁共振分光镜成功地探明了胰岛素在液体溶液中的结构形式。对各物种(包括人类)的胰岛素以及胰岛素类似物的三级结构有了深入了解,并使用重组DNA以及半生物合成技术合成了新型胰岛素及其类似物。

在中医文献中,称糖尿病为消渴病(也称消渴)。消渴之名首见于《内经》,后世医家在临床实践基础上,根据本病的“三多”症状(即多饮、多食和多尿)的轻重情况,分为上消、中消和下消3型。在古埃及的贵族墓群的古抄本中,公元前1550年已有“多尿”症状的描述;公元2世纪,Aretaeus就对糖尿病给出了相当详尽的描绘。公元5世纪至6世纪,印度医生发现糖尿病患者的尿液粘性高,有甜味,易吸引蚂蚁。16世纪,瑞士的von Hohenheim 医生发现,糖尿病患者的尿液被蒸发后留有白色粉末,并认为这种白色粉末是“盐”,而糖尿病是由于盐的代谢异常所致。17世纪,英格兰人Thomas Willis(1621~1675)再次报道糖尿病患者的尿液是甜的,而Thomas Sydenhaon(1624~1689)认为,血液中的“乳糜”可导致糖尿病。

胰岛激素调节胰腺外分泌功能

胰腺主要由脾动脉和胰十二指肠上、下动脉的分支供血,它们的分支行经小叶间结缔组织,沿途发出小支进入小叶内(小叶内动脉),小叶内的毛细血管分布于腺泡周围和胰岛(islets of Langerhans)内,为有孔型血管,窗孔数约15个/μm2。胰腺内静脉与动脉伴行,静脉血最终汇入门静脉。

胰岛与其他内分泌腺一样,也有丰富的有孔毛细血管。毛细血管分布于胰岛细胞索之间,并与胰岛细胞紧贴,仅隔以各自的薄层基膜。毛细血管汇成数个出岛小血管,呈放射状离开胰岛,至腺泡周围再度形成毛细血管。由于出岛小血管的起止两端均为毛细血管,故称为胰岛-腺泡门脉系统,以这种方式循环的血液占全胰血流量的15%~20%,使胰岛激素对外分泌腺的控制和调节起重要作用。腺泡周围毛细血管汇合成小叶内静脉,进入小叶间结缔组织。不同动物的入岛小动脉进入胰岛分支所形成毛细血管的状况是不同的。联系到各种动物的β、α、δ细胞在胰岛内的分布状况,如鼠、兔和人的α、δ细胞居于胰岛的周边部,细胞位于中央;马和猴的α、δ细胞居中央,细胞位于周边;而狗的β、α、δ细胞分布不规则,入岛小动脉似乎总是先到达α、δ细胞的部位形成毛细血管后,才延伸到β细胞所在的部位。即胰岛内的血液先经α、δ细胞,再流向β细胞,因而,推测β细胞的分泌活动可能受α、δ细胞的影响。

由于胰腺的微循环血流是先经胰岛再到外分泌部的,因此胰岛分泌的高浓度激素首先作用于外分泌部的腺泡。动物实验和对糖尿病患者的研究发现,胰岛素能使胰腺泡对CCK(来自消化道)的敏感性增强,从而促进腺液的分泌。因而,邻近胰岛周围的腺泡比远离胰岛的腺泡大,分泌功能亦较旺盛。

胰腺的内分泌与外分泌的联系密切,胰腺的外分泌部和内分泌部是功能不同的两个部分。随着胰腺病理生理和消化道激素等的研究进展,逐步认识到胰岛与腺泡的关系十分密切。电镜下,腺泡细胞与胰岛细胞之间没有明显的结缔组织被膜分隔,表明两者的组织液或代谢产物是相互沟通的。胰岛-腺泡门脉系统的发现是胰岛与腺泡间密切关系的重要佐证。胰岛周围腺泡的毛细血管血液内含胰岛激素的量比外周血液的高几百倍。研究证明,胰腺腺泡细胞膜上有胰岛素受体,胰岛分泌的几种激素调节和影响腺泡的分泌和代谢活动。

胰岛素对胰腺外分泌的影响

胰岛素能促进胰腺腺泡细胞合成蛋白质,并刺激腺泡细胞的生长和分化,如邻近胰岛的腺泡细胞的增殖较其他部位的腺泡细胞活跃;β细胞释放胰岛素越多,腺泡细胞的分化也越多。实验性高胰岛素血症的大鼠胰岛β细胞肥大,近胰岛的腺泡细胞较远离者体积大,数量多,岛晕明显,细胞内酶原颗粒较丰富。以四氧嘧啶破坏β细胞后,岛晕消失。胰岛素还可刺激胰酶的合成与分泌。胰岛素促进胰蛋白酶和胰脂肪酶的合成,在胰岛素的作用下,腺泡细胞的内质网弯曲和扩大,高尔基体变化不明显,但见酶原颗粒大小不一,酸性磷酸酶活性剧增等,同时胰岛素有促进腺泡细胞分泌的作用。鉴于从胰岛输出的血流中含胰岛素浓度的高低以及胰岛素对腺泡细胞的生长、分化及酶的合成和分泌有重要影响,故称胰岛素为胰腺外分泌的“促激素”。

上述胰岛激素对胰腺外分泌的影响,表明胰腺内存在着内-外分泌通路(endocrine-exocrine pathway),也足以解释原发性糖尿病常伴有胰腺外分泌功能低下的现象。此外,在胃肠吸收营养物质过程中产生的胃肠激素对胰岛功能也有调节作用,这可称之为肠-胰岛轴(entero-insular axis),如葡萄糖吸收过程中产生的葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(glucosedependent insulinotropic polypeptide,GIP)是主要的调节因子。当摄取大量营养物质时,除GIP外,还分泌胰泌素、胃泌素及促胰酶素等,同时它们也有调节胰岛的功能,称为肠-外分泌-内分泌通路(entero-exocrine-endocrine pathway)。例如,当胰液分泌亢进时,由于胰腺导管内压力上升,逸入间质的胰液可能流入胰岛而产生作用。在急、慢性胰腺炎时,常见胰岛素分泌异常(亢进或降低),可能与上述的胰腺内、外分泌功能的联系有关。

胰高血糖素对胰腺外分泌的影响

胰高血糖素抑制胰腺的外分泌。它既可抑制胰酶的合成,又可抑制其释放,这种抑制作用在空腹状态下更明显。此外,胰高血糖素还可抑制胰泌素刺激胰腺分泌。胰高血糖素对腺泡细胞的抑制作用表现为腺泡细胞的核固缩、内质网成为致密板层、高尔基体缩小和分泌颗粒发育不成熟。胰多肽(PP)对胰腺的外分泌也有明显的抑制作用,尤其是影响碳酸氢盐和胰蛋白酶的分泌,使胰液分泌量减少,但不引起腺泡萎缩。SS对胰腺外分泌的作用主要是抑制胰液及胰酶的分泌。这种作用的机制可能是:①抑制小肠胰泌素及CCK的释放;②使肠系膜血管及胰腺外分泌部的血管收缩,细胞的分泌功能降低。

胰腺形成神经-胰岛复合体

胰腺的交感和副交感神经分别来自内脏神经和迷走神经。神经纤维束大多随血管进入胰腺,形成血管周围神经丛,也有不与动脉伴行的神经纤维进入胰腺。神经纤维在腺泡周围和胰岛周围形成腺泡周围丛和岛周丛,并分别深入腺细胞之间和胰岛细胞之间。在小叶间结缔组织内可见一些神经元,在胰岛内近腺泡处亦可见单个神经元(可能是副交感神经元)。在胰岛外周的结缔组织中有较大的神经节,可能是交感性的。电镜下观察,见神经纤维穿过基膜,终止于腺泡细胞底部,末梢含有许多清亮的突触小泡和少量较大的致密核心小泡,表明它们是胆碱能神经末梢。目前认为,肾上腺素能末梢似乎只分布到血管,而不到腺泡。胰岛内的神经纤维在细胞索之间呈丛状,神经纤维的数量因动物种类而异。神经末梢穿过基膜,居于胰岛细胞和基膜之间,有的呈念珠状膨大,末梢内均有突触小泡。根据突触小泡的形态特征,可区分交感和副交感神经末梢。胆碱能突触含有大量较小的清亮小泡和少量较大的致密核心小泡;肾上腺素能突触则含有许多中、小型的致密核心小泡和少量清亮小泡。用交感神经阻断剂(如6-羟基多巴胺)去除肾上腺素能末梢的小泡,测得胰岛内胆碱能末梢数约为肾上腺素能末梢的3~5倍。有人提出胰岛内可能还有5-HT能和VIP能神经支配。

胰腺内也含有感觉神经末梢。电镜下可见无髓神经纤维分布于胰岛内毛细血管与胰岛细胞的两层基膜之间,但未见其与细胞形成突触,末梢内也不含突触小泡,而有许多线粒体和糖原颗粒,故认为是感觉神经末梢。人的胰腺还含有丰富的神经纤维网,它起源于自主神经系统的神经节,盘绕并有时穿入胰岛,靠近胰岛细胞的神经成分称神经-胰岛复合体(neuro-insular complex)。

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