CRH促进ACTH分泌而CRH抑制因子抑制其分泌
下丘脑除合成和分泌的CRH促进垂体POMC的合成和ACTH分泌外，CRH还促进AVP、CCK、脑啡肽和PRL的合成。脑、脊髓神经、肾上腺髓质、睾丸、胎盘、胰岛和胃肠也能表达CRH。CRH结合蛋白（CRH-BP）可直接调节CRH和ACTH的分泌与生物作用。
传统的观点认为，下丘脑仅释放一些兴奋性调节肽（如CRH、AVP和OT等），经垂体门脉系统到达垂体，调控ACTH 和POMC分泌。但大量的实验和临床事实提示，下丘脑还存在一种（些）对ACTH释放具有明显抑制作用的调节肽，并成为抗抑郁药物开发的新靶点。体内还存在数种能抑制ACTH合成和分泌的其他激素，如生长抑素、多巴胺、心房利钠肽（ANP）和前TRH原（prepro-TRH）等。这些物质统称为促肾上腺皮质素释放抑制因子（corticotropin-release inhibitory factors，CRIF）。CRIF的主要生理作用是：①在垂体，作用（或主要作用）于ACTH细胞，抑制ACTH分泌，并对CRH和（或）AVP诱导的ACTH释放有抑制作用；②抑制POMC基因表达；③CRIF存在于下丘脑 （主要是正中隆突外带神经末梢）中，经垂体门脉系统到达垂体，与细胞上的特异受体结合而抑制ACTH合成和分泌。根据这个设定的标准，生长抑素、多巴胺、ANP和前TRH原均可认为是CRIF家族中的成员。
CRH和AVP促进ACTH分泌而皮质醇抑制CRH释放
POMC和ACTH
除ACTH外，POMC分子含有促脂素（β-lipotropin，β-LPH）、MSHs和β-内啡肽（β-endorphin）。腺垂体细胞表达的POMC基因产物主要有N-末端肽（NH2-terminal peptide）、连 接 肽（connecting peptide）、ACTH和β-LPH；垂体中叶（胎儿或妊娠时）细胞表达的POMC基因产物主要是ACTH1-14、ACTH18-39、α-MSH和ACTH样垂体中叶肽（corticotropin-like intermediate peptide，CLIP）。β-LPH被裂解为γ-LPH和β-内啡肽，NT被裂解生成γ3-MSH。ACTH主要促进肾上腺糖皮质类固醇和雄激素的分泌和合成，对盐皮质激素也有一定刺激作用。ACTH、β-LPH、JP和NT都来源于POMC分子，故它们的基础血浓度是等分子量的，但在疾病或药物干预后，由于半衰期不同，使各组分的比例发生变化。ACTH通过升调节，增加黑色素皮质素-α受体（melanocortin-α receptor）的表达和受体数目。开始（急性相，数分钟内）只使Δ5-孕酮的合成增多，继而（慢性相，数小时至数日后）使合成皮质醇的所有酶的活性均增强。血β-LPH对垂体β-LPH分泌无明显抑制作用，NT可能为肾上腺皮质的一种生长因子。
黑皮素和黑皮素受体
现已发现5种黑色素皮质素（melanocortin）受体（MCR），分别命名为MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R。MCR属于G蛋白耦联受体家族成员。MC1R即MSH受体，MC1R基因突变可使动物的肤色加深、变浅或改变原来的颜色。agouti蛋白为MC1R的自然拮抗物，而MSH为其激动剂，一些变色动物的肤色改变是MSH 和agouti双相调节和相互拮抗的结果。MC2R即ACTH受体，主要与ACTH结合。其他3种MCR除可与ACTH和MSH结合外，还可与许多其他配体、受体激动剂或拮抗剂结合。MSH受体存在于黑色素细胞中，ACTH受体、MC3R和MC5R都可在肾上腺皮质细胞中表达，其中ACTH受体的表达范围达整个束状带和网状带，球状带约有一半细胞有ACTH受体表达。胃、肠、胰腺、大脑、下丘脑等组织可表达MC3R 和MC5R。研究表明，中枢神经中的MCR及其配体（ACTH、MSH受体）是调节摄食、体重、水盐代谢、免疫功能等的“神经中枢”。下丘脑的神经组胺及其受体（H1R）和POMC-MC4受体（POMC-MC4R）都是leptin信号通路中的重要部分，两条途径相对独立地调节摄食、能量代谢和肥胖。ACTH受体基因突变可导致家族性糖皮质激素缺陷症（ACTH不敏感综合征）。
ACTH分泌的调节
多种激素可促进ACTH分泌，其中最重要的是CRH和AVP。其他激素，如儿茶酚胺、血管紧张素-2、血清素、催产素、心房利钠肽（natriuretic peptide，ANP）、VIP等也对ACTH分泌有弱刺激作用，但阿片样肽类物质可抑制ACTH的分泌。ACTH分泌具有明显昼夜节律性。血ACTH水平以清晨时最高，傍晚前下降较多，入睡后1～2小时最低。昼夜节律变化是由下丘脑视上核的“起搏点”作用引起的，改变睡眠习惯后，血ACTH高峰值和低谷值时间可发生改变。应激时，下丘脑释放多种促ACTH分泌物质，促进糖皮质激素合成和分泌，而糖皮质激素反过来抑制ACTH的分泌，急性相表现为ACTH分泌减少，其下降程度主要与糖皮质激素的升高速度相关。
中枢神经递质对下丘脑CRH细胞的功能影响十分明显而复杂，有些研究结果是矛盾的，尚未定论，其原因之一是某些神经递质（如内啡肽）对CRH的分泌是双重性的。总的说来，下丘脑和更高级神经中枢中的5-羟色胺、GABA、多巴胺、内啡肽使CRH（或ACTH）分泌减少，呈现抑制性作用；而去甲肾上腺素、组胺的作用相反，可兴奋CRH分泌。在细胞因子中，IL-1、IL-2、IL-6、IL-8和TNF可直接或间接刺激CRH分泌；而MSH-α和IFN-γ抑制CRH分泌。在垂体，由循环血液、下丘脑和垂体本身分泌而来的IL-1、IL-6、IL-2、TNF-α、IFN-γ以及PACAP、VIP和CGRP等（间接通过IL-6）刺激ACTH分泌。AT-2和去甲肾上腺素（通过AVP）刺激ACTH分泌。
肾上腺皮质和髓质的结构与功能相互依赖
亚急性和慢性应激
亚急性和慢性应激时，ACTH和糖皮质激素的分泌出现分离现象。人们发现，亚急性和慢性应激（慢性感染、自身免疫反应、慢性缺氧等）时，机体有HPA轴的反应，但患者往往出现血ACTH和糖皮质激素的分离现象（divergence phenomenon），即糖皮质激素浓度增高，而ACTH正常或下降。
肾上腺皮质和髓质的结构联系
肾上腺皮质含有神经内分泌细胞，交感神经纤维进入皮质，而另一些神经元来源于肾上腺髓质，肾上腺髓质分泌激素作用于皮质，增加类固醇激素合成。胸腰段的传出交感神经轴突和腹腔丛后迷走神经的传出副交感神经轴突支配肾上腺皮质和髓质。一根神经末梢可支配数个嗜铬细胞，一个嗜铬细胞又可受数根神经末梢的支配，而内脏神经也支配髓质细胞。在皮质，主要由肽类神经纤维支配。肾上腺也含有传出神经通路，主要调节与应激有关的ACTH分泌。肾上腺皮质中还含有大量神经内分泌细胞。一些交感神经纤维由肾上腺外膜随血管进入皮质，而另一些神经元来源于肾上腺髓质，受内脏交感神经的调节。两类神经末梢释放的神经递质有肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、乙酰胆碱、脑啡肽、CGRP、CRH、VIP、PACAP、ANP、AM、生长抑素、神经肽Y、P物质和甘丙素（galanin）等，提示有肾上腺素能和神经肽两种神经支配。肾上腺髓质分泌的上述神经内分泌激素（主要是肽类物质）可直接作用于皮质，增加类固醇激素合成、增强生长因子和酶的活性。
在胚胎发育过程中，一些嗜铬细胞终止于皮质，使球状带、束状带或网状带均混有嗜铬细胞，有时甚至形成岛状嗜铬细胞群，或将皮质完全包绕。同样，皮质细胞也可进入髓质，球状带、束状带和网状带的3种细胞可以单独也可以混合存在于髓质中，交错分布的皮质与髓质细胞之间无间质隔离。这些组织结构说明，皮质和髓质无论从神经支配还是从细胞分布看，都是紧密联系、不可分割的。
皮质醇分泌
在特定情况下，肾上腺的皮质醇分泌可不依赖于ACTH。在临床上，已发现不少肾上腺皮质-髓质增生，Cushing综合征伴嗜铬细胞瘤或原发性醛固酮增多症伴嗜铬细胞瘤患者。从功能上看，在肾上腺皮质和髓质中有一套不依赖于ACTH的皮质醇分泌调节系统。当交感神经兴奋时，肾上腺髓质激素通过旁分泌或邻分泌途径，增加皮质对ACTH的敏感性，促进糖皮质激素的合成和分泌。一般认为，人体内的基础肾上腺皮质功能主要靠肾上腺局部的旁分泌机制来维持；慢性应激（chronic stress）时，以肾上腺的非ACTH依赖性调节机制占优势。
除交感神经-肾上腺髓质途径外，免疫调节也是肾上腺非ACTH依赖性糖皮质激素分泌的重要途径。肾上腺皮质含有巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞和淋巴细胞等免疫细胞，这些细胞可表达内皮素、一氧化氮（NO）、TNF-α、IL-1、IL-3、IL-6、TGF-β、EGF和免疫细胞移动抑制因子（MIF）等。由循环血液来源的粒细胞和巨噬细胞也参与肾上腺的免疫反应，而且皮质细胞还可合成和分泌细胞因子和生长因子。例如，IL-1和IL-6可刺激皮质激素的合成和分泌，TNF可抑制醛固酮的分泌，并增加雄激素的合成。肾上腺的非ACTH依赖性糖皮质激素分泌调节机制主要是维持基础肾上腺皮质功能，在慢性应激和许多慢性重症疾病时起着促进糖皮质激素分泌的重要作用。因为交感神经-肾上腺髓质-肾上腺皮质系统（sympathic nerve-adrenomedulla-adrenocortex system）的参与，出现ACTH与皮质醇的分离现象。应激时，HPA轴和交感神经系统的调节机制见后续章节。
在肾上腺皮质，IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、TGF-β、PG、AT-2与ACTH、糖皮质激素、盐皮质激素和性激素等之间形成局部反馈调节回路，并在交感神经-肾上腺髓质-肾上腺皮质系统的调节下，控制肾上腺皮质的活动。下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴的调节。
