激素分泌细胞的活动不是孤立的,在甲状腺、腺垂体、卵巢、胰岛、睾丸等内分泌腺体中,细胞间存在着广泛的信息传递和相互联系。细胞间的信息传递可通过细胞膜上的特殊结构——缝隙连接(gap junction,GJ)来完成。在GJ处,相邻细胞的间距约2nm。通过X线衍射技术证实,GJ为六聚体结构(连接体,connexon),每一单体(连接素,connexin)为一种膜蛋白分子,每6个单体组成一中空的通道(GJ通道),两个细胞的连接体突出胞膜外,呈空间对称性排列,故GJ实际上是由来源于细胞膜的两个连接体组成的,共含12个连接素。由此12个连接素围绕而成的GJ通道与两个细胞的细胞质相通。细胞膜上的1个GJ基本结构由很多GJ单位组成,GJ单位的大小与GJ通道数量呈正比。

缝隙连接是细胞间信息转导的结构基础

许多激素分泌细胞(如胰岛细胞)具有特殊分化的胞膜结构,包括紧密连接(tight junction)、桥粒(desmosome)和缝隙连接(gap junction)。例如,胰岛的α和β细胞间、δ和α细胞间以及δ和β细胞间都存在缝隙连接,并可将分子量低于1000Da的信使物质由一个细胞运送到另一个细胞,这种激素分泌方式称为缝隙连接分泌(gap junctional secretion)。

现已克隆了12种连接素cDNA,各种组织和多种细胞间GJ的连接素成分各不相同。GJ通道只允许1000Da(直径1.0~1.4nm)的极性分子通过,GJ通道的可通透性与极性分子的电荷数、分子构象及通道本身的特性有关。在细胞内外多种因素的影响和调节下,GJ通道不断开放与关闭,借此调节信息物质在细胞间的交换。一般亲脂性小分子物质诱导GJ通道关闭,但目前尚未发现可诱导GJ通道开放的化合物。

通过GJ结构发生的细胞间信息传递亦称细胞间的耦联或连接耦联(junctional coupling)。连接耦联在任何时间和任何条件下均依赖于GJ通道的开放和开放的GJ通道数目。pH值、Ca2+和连接素磷酸化(后者又受一些蛋白激酶活性的调节)是调节GJ通道的主要因素,但各种GJ结构的调节阈值均不一样。

缝隙连接是转运小分子调节物的通道

内分泌胰腺

内分泌胰腺中的GJ结构多与紧密连接、桥粒相连,存在于β-β、β-α、α-δ、β-δ等细胞间,其中以β-α细胞间的连接耦联最为明显。在促胰岛素分泌刺激物(如葡萄糖)的作用下,β细胞间的连接耦联增多增强,而β细胞与其他细胞间的连接耦联活动变化较小,加入庚醇(heptanol)或辛醇(octanol)后,由于阻滞了β细胞间的连接耦联,葡萄糖对β细胞的作用由兴奋转为抑制。内分泌胰腺细胞间的GJ通道仅由CX43(分子量43kD的连接素)组成,磺脲类药物促进CX43表达。现证明,β细胞间连接耦联活动是胰岛素正常分泌的必要条件和基础,详见此处及其后续篇章

卵巢

卵巢的粒层细胞间、间质细胞间、黄素化细胞间和卵细胞间均存在较多GJ结构,FSH和HCG增加粒层细胞间的GJ数量。卵巢中的GJ由CX43、CX40和CX37组成,也可能还含有CX32。LH对排卵时卵细胞间的GJ通道作用分为立即相和延迟相两种,立即相的变化是GJ通道关闭(CX43磷酸化所致),延迟相的变化是CX43基因表达减少。过氧化物酶增殖体的活性调节卵泡和卵子的CX43表达,两者呈负相关关系,IGF和促性腺激素对其也有调节作用。

睾丸

睾丸的主质细胞间的GJ结构较复杂,Sertoli细胞间、Leydig细胞间、Sertoli细胞与生精上皮细胞间均存在GJ结构。睾丸组织的缝隙连接存在于Sertoli细胞间、Sertoli 与Leydig细胞间及其他细胞间。研究发现,Rho-GTP酶和极性蛋白(polarity proteins)在缝隙连接的功能上起了重要作用,具有促进有丝分裂、减数分裂和精子生成作用。两者还调节血-睾屏障的细胞极性化(polarization)和细胞的精细功能。极性蛋白与Rho-GTP酶cdc42形成复合物,并与细胞因子和睾酮等一道组成局部组织的自分泌调节环路(血-睾屏障-顶部胞质-基膜轴),调节睾酮生成与精子生成。FSH诱导Sertoli细胞间GJ结构蛋白合成、GJ结构增多,而睾酮的作用则相反。睾丸细胞间的GJ通道主要由CX43、CX33、CX37蛋白组成。目前对睾丸内分泌细胞间GJ结构的功能了解甚少,但Leydig细胞间、Sertoli细胞和生精上皮细胞间的活动、功能调节均与GJ连接耦联有密切联系,血-睾屏障、生精上皮的营养供应均依赖于GJ结构的完整性。外源性睾酮可破坏GJ结构,改变GJ构型及其功能。

腺垂体

垂体的ACTH细胞间、PRL细胞间、GH细胞间、LH细胞间、TSH细胞间、卵泡星形细胞(folliculostellate cells)间及其与PRL细胞间均存在GJ结构,但其生理意义未完全阐明,可能主要与整合神经性、体液性和免疫性作用及细胞间信息传递有关。

肾上腺皮质

肾上腺皮质细胞表达CX43蛋白,另一种物质18α-甘草次酸(18α-glycyrrhetinic acid)可抑制CX43的表达。在低浓度ACTH作用下,ACTH依赖性细胞的GJ通道对cAMP的通透性明显增加,并为肾上腺的细胞分化与增殖调节提供信息传递通道。

甲状腺

甲状腺细胞表达CX43和CX32蛋白,TSH增加细胞间的连接耦联,使甲状腺激素的合成和分泌增加。自身免疫性甲状腺病时,CX43蛋白表达减少,连接耦联现象明显减弱。

甲状旁腺

甲状旁腺细胞表达CX43及少量的CX26,其GJ功能未明。

骨组织

能识别细胞外ATP的受体称为P2嘌呤能受体(purinergic receptor),而识别腺苷者称为P1嘌呤能受体(P1 purinoceptors)。P2嘌呤能受体分为两类(P2X和P2Y)。它们自身的结构及其对ATP的敏感性均不相同。P2X为一种配体控闸的离子通道受体(ligand-gated ion channel receptors),P2X与配体结合后,靶细胞迅速除极,细胞质中的Ca2+浓度立即升高。P2Y 7次穿膜,属于G蛋白耦联受体(GPCR),其分布远比P2X广泛。P2Y与配体结合后,激活磷脂酶C(PLC)系统,生成IP3,Ca2+从IP3敏感性细胞器中释出,胞质Ca2+亦迅速升高。ATP和ADP为P2受体的配体,均可使成骨细胞内的Ca2+升高(成骨细胞表达P2Y2、P2X2 和P2X5)。同样,破骨细胞也表达P2X和P2Y受体。离子钙载体(A23187)可阻滞Ca2+对细胞-细胞的信息耦联作用,而PTH可促进缝隙连接的形成,促进成骨细胞间的耦联。

从自发性缝隙连接蛋白突变和基因诱变研究结果看,骨组织中的缝隙连接是细胞分化、移行和组织形态生成(tissue morphogenesis)的重要结构基础。细胞与细胞间的缝隙连接是细胞间通讯联系和物质转运的重要通道,几乎普遍存在于各种组织中,并具有节律性和整合性等特点。

水的转运与代谢调节

水孔蛋白(aquaporin,AQP)为一组细胞膜蛋白,其作用是构筑水转运的选择性通道,调节细胞内外的水转运。现已发现10种水孔蛋白成员,AQP-0 (MIP 26)的主要作用是维持水平衡;AQP-1(主要在肾近曲小管和Henle袢的升支中表达)参与水的重吸收、脑脊液的生成和肺气道的水平衡;肾集合管的AQP-2受AVP(ADH)的调节;AQP-3也参与肾集合管水的重吸收调节,但不依赖于AVP的作用;AQP-4的分布较广泛,参与脑脊液、肾集合管液和气道液体的调节过程;AQP-5主要与外分泌腺中分泌物的水分分泌有关;AQP-6的作用机制尚未阐明,可能主要参与了肾脏的水代谢调节;精子的冷冻保存和胰液的分泌分别与AQP-7和AQP-8有关,而肾脏至少可表达5种AQPs。AQP-9通道可通过更大的溶质性物质,详见此处及其后续篇章此处及其后续篇章。AVP受体有两种,AVPⅡ型受体(V2受体)和AQP-2基因突变可引起遗传性肾性尿崩症。此外,心功能衰竭、肾衰竭、利尿药作用、老年性多尿、低血钾性多尿、妊娠水肿、肝性腹水、特发性水肿和糖尿病多尿等均与AQP的调节功能异常有关。

急性休克时,血AVP升高;而在长期的败血症性休克时,血AVP反而下降。虽然正常人在应用AVP后无反应,但在血管扩张性休克时,可增加动脉压,通过V1受体降低心排血量,通过V2受体和AQP增加肾脏水的重吸收。AVP可加强去甲肾上腺素的作用,增加动脉压,改善肾功能。

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