激素到达靶细胞的方式

人体内的激素和激素样物质有许多种类,分布于血液、组织液、细胞间液、细胞质、核质或神经节囊泡间隙等部位。激素作用的靶点和分泌方式不同,一般可将激素的分泌方式分为内分泌(endocrine)、神经分泌(neurocrine)、旁分泌(paracrine)、缝隙连接分泌(gap junction secretion)、自分泌(autocrine)、胞内分泌(intracrine)、双重分泌(amphicrine)、并列分泌(juxtacrine)和腔分泌(solinocrine)等数种。

内分泌是激素的基本分泌方式

人体的经典内分泌腺体(endocrine glands)有下丘脑(神经分泌细胞)、垂体(神经垂体和腺垂体)、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺(皮质和髓质)、性腺(卵巢或睾丸)和内分泌胰腺(endocrine pancreas)。这些内分泌腺体分泌的激素首先进入毛细血管,再经腺体静脉进入体循环(下丘脑的内分泌激素先进入垂体门脉系统,胰腺的内分泌激素先进入门静脉)。内分泌激素随血液分布于机体的各种组织器官中,与靶细胞的受体结合后发挥调节作用。几乎体内的所有功能都有相应的激素调节参与。

旁分泌是细胞功能的重要调节途径

有些激素(如细胞因子、生长因子、免疫因子等)并不进入血液,仅(或主要)在局部发挥作用,这种激素分泌方式称为旁分泌,这些激素称为旁分泌激素(paracrine hormones)。旁分泌是体内细胞功能的重要调节方式,细胞的分化、增殖、移行、凋亡或免疫,以及细胞所执行的生理功能与病理反应都受多种激素(或激素样物质)的旁分泌调节。例如,神经递质分泌就是一个神经元化学信息传递给另一个神经元的特殊旁分泌。在病理情形下,释放过多的旁分泌激素也可进入血循环。研究发现,肾上腺肿瘤的发生与许多旁分泌和自分泌激素的作用有关;肾脏髓质内皮素-1系统通过旁分泌途径调节肾脏钠、水的排泄和动脉血压。

自分泌对细胞进行自我调节

与旁分泌不同,自分泌是指激素分泌细胞分泌的激素反馈作用于自身细胞的调节现象,是细胞自我调节的重要方式之一。自分泌机制可能在细胞的生长、增殖、分化和凋亡调节中起了重要作用。例如,在许多慢性疾病的进展过程中,新生血管起了重要作用,近年发现,来源于生长因子家族的血管生成素(angiopoietin)是促进新生血管生成和内皮细胞功能的关键性自分泌激素。

胞内分泌维持细胞的代谢和功能稳定

胞内分泌的特点

细胞质合成的激素不出胞,直接运送至细胞核而影响靶基因表达,这种分泌方式称为胞内分泌。例如,睾丸和乳腺可合成雌激素,其主要作用是调节自身细胞的代谢。胞内分泌的另一种概念是内分泌腺体内激素分泌的自身调节。例如,肾上腺皮质可分泌大量的去氢异雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)及其硫酸盐,经转换为雄烯二酮(androstendione)后进入局部组织,并调节局部类固醇激素的合成和分泌,这一过程可发生于同一种细胞,但也可涉及周围的靶细胞。

肽类激素的胞内分泌

肽类激素也存在胞内分泌现象。经过内陷(internalization)或在细胞内合成的肽类激素在自身细胞即表现出激素生物作用,如调节自身细胞的活动、生物记忆(biological memory)、维持靶细胞对外来刺激的反应性以及细胞的分化等;与类固醇激素胞内分泌的区别在于前者一般不一定进入自身细胞核。偶尔,肽类激素进入核内调节靶基因表达。

静息型树突细胞和反应型树突细胞表达的成纤维生长因子(FGF)有很大区别。前者表达少量FGF-2(定位于胞质),而反应型树突细胞表达大量FGF-2(定位于胞质和胞核两处)。神经节细胞瘤时,FGF-2表达明显增多,而且主要定位于核内,通过活化核受体(FGFR1)而将FGF-2基因激活;而FGFR1定位于核质内,含激酶活性而转染FGF-2或FGFR1的细胞不能表达FGF,细胞也不分化增殖。这就是说,细胞核内FGF-2和FGFR1的调节是控制神经节细胞自身生长和增殖的关键因素,并通过胞内分泌调节来完成这些过程。进一步研究发现,FGF-2有4种异构体,即一种低分子量的FGF-2 (LMW FGF-2,18kD)和3种高分子量的FGF-2(HMW FGF-2,22kD、22.5kD和24kD)。LMW的FGF-2主要存在于胞质中,以自分泌方式发挥作用;而HMW的FGF-2存在于核内,以胞内分泌方式发挥作用。HMW的FGF-2表达增多促进细胞生长,而LMW FGF-2表达增多对细胞的生长无影响。HMW FGF-2含有两个主要功能区,即18kD区和N端扩展肽,存在于核内的FGF刺激细胞的有丝分裂,而胞质的LMW FGF-2是细胞自分泌和胞内分泌FGF-2的信息物。

胞内分泌的意义

近年来,胞内分泌越来越受到重视,因为胞内分泌调节失常可导致内分泌疾病甚至肿瘤。非小细胞性肺癌癌细胞表达大量的FGF-2和FGF受体,且不受FGF-2的反馈抑制,使用外源性FGF-2可进一步促进细胞分化和增殖。

神经分泌是神经-内分泌调节的核心

神经激素(neurohormone)是神经细胞分泌的激素性物质,这些物质可沿神经轴突借轴浆流抵达所支配的组织(如神经垂体)或经垂体-门脉系统到达腺垂体,这种激素分泌方式称为神经分泌或神经内分泌(neuroendocrine),详见此处此处及其后续篇章。

双重分泌是细胞转型的突出表现

双重分泌是指腺上皮细胞或腺癌细胞具有分泌激素和外分泌物质的双重功能的病理现象。正常情况下,细胞的功能是特定的,前体细胞只能向某一功能细胞定向分化。病理情况下,前体细胞可分化出两种或多种功能不同的细胞。前列腺干细胞存在于腺体的基底细胞层中,在一些因素的作用下,这些干细胞可分化、增殖或恶变。在细胞的转型过程中,生长因子受体表达增多,癌基因和抑癌基因的调节失去平衡,恶变的细胞丢失基底细胞的表型特征。癌细胞以外分泌细胞为主,但对雄激素仍有反应,同时,有些细胞可转型为胺前体摄取和脱羧(amine precursor uptake and decarboxylation,APUD)样细胞,分泌多种肽类及胺类激素,并丧失雄激素受体的表达能力。所以,前列腺增生和前列腺癌可被认为是一种由外分泌细胞转型为间变型(双重分泌型)细胞的过程。同样,鼻窦、支气管、纵隔、胃肠、肾上腺、胰腺、甲状腺等组织肿瘤均可出现双重分泌现象,这些肿瘤统称为内分泌-外分泌混合瘤(mixed endocrine-exocrine tumors)。

激素其他分泌方式的意义未明

此外,还有与旁分泌相类似的并列分泌(juxtacrine)和腔分泌(solinocrine)等的激素分泌方式。腔分泌是指激素性物质分泌进入腺腔或消化管的一种特殊现象,其作用机制未明。