下丘脑-垂体-睾丸轴调节

kisspeptin调节GnRH/LH分泌

合成和分泌GnRH的中枢主要有两个区域:①弓状核和室内侧核控制GnRH的经常性或张力性分泌;②视交叉上核和视前内核调节排卵的周期性分泌高峰。GnRH释放呈明显的脉冲方式,在成年男性,约每2小时释放一个脉冲。控制GnRH分泌节律的“起搏点(pacemaker)”在视上核。

下丘脑的神经核团中散布有表达kiss1/kisspeptin 的神经元。这些神经元直接支配并刺激GnRH神经元,进而调节性腺功能。有些kisspeptin神经元也表达辅神经递质(cotransmitters),如强啡肽(dynorphin)、神经激肽B(neurokinin B)、雌激素受体和雄激素受体。kisspeptin神经元是性腺类固醇激素的靶细胞。kisspeptin调节GnRH的合成、分泌,并是产生排卵前GnRH/LH促发分泌和启动青春期发育的关键因子。KISS1R突变引起特发性下丘脑性促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathichypothalamic hypogonadism)。动物去势后,下丘脑kiss1 mRNA的表达水平急剧升高,同时伴有GnRH和促性腺激素的分泌,而性腺激素替代治疗后又恢复正常。kisspeptin神经元表达AR和ER,说明是性腺类固醇激素的直接靶细胞。因此,kiss1/kiss1r介导GnRH/LH的分泌。

GnRH刺激而性腺类固醇激素抑制LH/FSH分泌

GnRH经垂体门脉系统到达腺垂体,与促性腺激素细胞的特异性受体结合,通过钙-调钙蛋白和钙-依赖磷脂蛋白的激酶系统的信号放大和转换,兴奋LH和FSH的合成和分泌。LH和FSH的分泌亦表现为脉冲分泌,并与GnRH脉冲频率同步。这一特性以LH表现得最完整。所以,在实验研究时,常常通过LH脉冲的分析来判断GnRH脉冲变化。FSH的脉冲频率与GnRH脉冲只有30%是同步的,造成这种差别的原因可能与FSH合成的速度较快而储备的分泌颗粒较少有关。

促性腺激素分泌细胞上的GnRH受体数目随GnRH分泌的量和方式以及其他生理条件的改变而变化,从而调节LH和FSH的分泌。适当脉冲频率的GnRH释放使受体数目增加,促性腺激素分泌增多(升调节);GnRH频率太慢、太快、连续性释放,或给予外源性超生理剂量负荷,都会引起受体数目减少和促性腺激素分泌抑制(降调节)。

另一方面,类固醇性腺激素对垂体促性腺激素细胞有直接负反馈调节作用,这种作用不是直接改变受体的数目,而是改变受体后的反应。LH和FSH都是由非共价键连接的两个(α和β)亚基形成糖蛋白激素,α亚基相同,β亚基各异。LH的分子量为28kD,FSH为33kD。LH的生物半衰期约50分钟,FSH约为1小时。循环LH和FSH主要由肝肾清除。男性的LH产生率为1000~2000U/d,肾的代谢清除率为37~45ml/min。

FSH促进精子生成而LH促进睾酮分泌

FSH的主要生理功能是促进曲细精管的成熟和调控精子生成。FSH对曲细精管的作用是通过Leydig细胞完成的,FSH和Leydig细胞的特异膜受体结合,激活腺苷环化酶,细胞内cAMP增高,激活胞质液cAMP依赖性蛋白激酶和各种蛋白磷酸化作用,产生各种生物效应,包括RNA和细胞蛋白合成增加,SHBG合成增多和促进芳香化酶活性等。FSH对精子生成的启动是必不可少的。FSH还促进后期精子细胞进一步成熟为精子。此外,FSH亦作用于Leydig细胞,使后者的LH受体数目增加。

正常生精过程的维持需要局部高浓度的雄激素,后者依赖于LH对Leydig细胞的作用。LH和Leydig细胞膜受体结合,通过第二信使cAMP调节类固醇性腺激素的合成,促进胆固醇进入细胞内,激活胆固醇侧链裂链酶系统和促进胆固醇在线粒体内转化为孕烯醇酮。连续的LH刺激可使Leydig细胞上的LH受体数目减少(降调节,down-regulation)。正常情况下,少数LH受体被结合就可以产生最大的睾酮合成效应,说明Leydig细胞含有储备的或“剩余”受体。这一现象的意义之一是Leydig细胞腺苷环化酶系统在作出一次反应后可以较快恢复。提示在临床上,提高绒毛膜促性腺素(human chorionic gonadotrophin,HCG)的剂量,睾酮的分泌量并不会相应增加。

下丘脑-垂体-睾丸轴的内分泌调节见下图,但目前对此轴中的许多方面仍未完全阐明,如睾丸Sertoli细胞分泌多种活性物质的调节机制和相互关系;下丘脑、海马、杏仁核、嗅脑、皮质和脑干网状结构等脑区是如何影响和调节下丘脑功能的,仍无明确答案。

 下丘脑-垂体-睾丸轴的调节

下丘脑-垂体-睾丸轴的调节

注:C:胆固醇;T:睾酮;(+):兴奋;(-):抑制;LHRH:黄体生成素释放激素;FSH:卵泡刺激素;LH:黄体生成素

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