性腺功能减退的发病机制

恶液质患者性腺功能减退症的确切发病机制尚不清楚,目前认为是由以下多种因素共同作用导致下丘脑-垂体-性腺轴的调节平衡破坏引起的(图2-10-1)。

炎症反应

炎症反应是引发肿瘤患者性腺功能减退的重要原因之一。肿瘤与其他慢性炎症一样是一种炎症因子升高的促炎状态。大量炎症因子直接作用于下丘脑—垂体—性腺轴,引起调节紊乱。一项在健康成年男性的研究显示,皮下注射重组白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)后可降低其体内睾酮水平,而对促性腺激素水平无影响。动物实验研究结果显示炎症因子可抑制睾丸间质细胞产生类固醇激素,在睾丸水平破坏下丘脑-垂体-性腺轴的平衡。另外,研究显示性腺功能减退症的患者经过睾酮替代治疗后,可使体内肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)等炎症因子水平降低。因此,恶液质患者体内大量炎症因子导致睾酮水平降低,而低水平的睾酮又促使机体处于促炎状态,形成恶性循环,在性腺功能减退症的发生发展过程中起重要作用。

下丘脑-垂体-性腺轴的调节平衡(虚线表示作用减弱)

图2-10-1 下丘脑-垂体-性腺轴的调节平衡(虚线表示作用减弱)

a.正常人下丘脑-垂体-性腺轴的调节平衡;b.恶液质患者不同因素对下丘脑-垂体-性腺轴的调节平衡的改变

瘦素

瘦素是一种由脂肪组织分泌的具有调节能量代谢平衡作用的激素。瘦素可做为营养物质感受器将外周信号传递至大脑。当发生恶液质时,体内瘦素水平降低,传递给大脑当前环境(营养物质缺乏)不适合生殖的信号,导致体内性激素水平下降。动物实验和人体实验结果证实外源性补充瘦素至正常水平可使紊乱的下丘脑—垂体—性腺轴功能恢复正常,从而改善不孕。对成年男性的研究结果显示,外源性补充瘦素后,因饥饿诱导下降后的性激素水平可以恢复正常。脂肪组织萎缩,瘦素分泌相应减少。在肿瘤患者中,恶液质患者较没有恶液质的患者体内的脂肪组织含量更少,因此,有恶液质的肿瘤患者性腺功能减退症的发生率远高于没有恶液质的肿瘤患者。

Ghrelin

Ghrelin是一种含28个氨基酸残基的具有多种生理功能的脑肠肽,主要由胃黏膜细胞分泌,具有调节摄食和调节生长激素释放的功能。动物实验结果表明全身或是颅内给予ghrelin可抑制促黄体生成素(luteotropic hormone,LH)和促卵泡成熟激素(follicle-stimulating hormone,FSH)的释放。长期对雄性实验大鼠注射ghrelin,可显著降低其体内血浆1小时和睾酮水平。多项人体实验研究中也发现相同结果,有研究显示肿瘤患者体内的ghrelin水平高于正常人,并与体内游离睾酮和BT水平呈负相关。

阿片类药物

肿瘤恶液质患者常使用大量阿片类药物来缓解癌性疼痛。既往研究结果显示阿片类药物可以干扰促性腺激素释放激素(gonadotrophin releasing hormone,GnRH)的释放,并且可以引起体内催乳素水平升高,从而减少睾酮分泌。Mendelson等研究显示,即使只服用一片阿片类药物几小时后,就可使体内总睾酮、游离睾酮的含量降低一半以上。其他多项研究结果同样显示肿瘤患者服用阿片类药物后总睾酮水平下降。

化疗

化疗药物会对性腺(尤其是睾丸)直接产生毒性作用,影响其正常功能,破坏下丘脑—垂体—性腺轴的正常调节。多项人体实验研究结果发现,恶液质患者接受化疗后,体内睾酮水平下降。Howell等对135名接受化疗的淋巴瘤患者进行研究,发现31%的患者LH水平较对照组人群升高。

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