GnRH分泌异常性疾病

GnRH分泌异常性疾病大致分为:①GnRH分泌提前或过多(如真性性早熟);②GnRH分泌不足或释放延迟(特发性低促性腺素性功能减退症、Kallmann综合征、神经病变所致的继发性性功能减退症或青春期延迟等);③GnRH释放频率和(或)幅度异常(下丘脑性闭经、高FSH血症性少精子症、多囊卵巢综合征);④GnRH分泌受抑制(高PRL血症性闭经、内源性阿片样肽作用增强引起的闭经等)。

GnRH分泌过多或启动时间提前引起性早熟或性腺功能亢进

特发性真性性早熟

在特发性性早熟(idiopathic sexual precosity)中,散发性病例以女性多见,女性与男性比例约为4∶1。家族性特发性性早熟主要累及男性,常染色体显性或隐性遗传。目前认为,其发病与下丘脑发育异常、GnRH分泌增多或启动GnRH分泌的时间提前有关,血清LH、FSH和睾酮(或雌二醇)基础值增高,但对GnRH兴奋试验的反应正常。患儿的性腺发育提前,男孩先出现睾丸及阴茎增大,继而出现阴毛,声音变粗,肌肉发达;女孩提前出现乳腺发育,阴毛生长和月经来潮,骨龄及身高均超过同龄儿童。如不及时治疗,终因长骨干骺融合过早而致身材过矮。

中枢神经病变所致的真性性早熟

约10%女性及60%男性性早熟的病因在上丘脑后部、第三脑室底部或正中隆突。病变可为颅咽管瘤、松果腺瘤、星形细胞瘤、脑炎、粟粒性结核、结节性硬化、脑积水、脑穿通畸形、颅狭小症、小头症等。

GnRH分泌不足或释放延迟导致低促性腺素性性腺功能减退症

GnRH分泌不足是最常见的神经内分泌疾病,可因下丘脑器质性病变或功能障碍引起。下丘脑分泌GnRH不足、GnRH受体异常或垂体分泌LH及FSH缺乏均可导致低促性腺素性功能减退症。

特发性低促性腺素性性腺功能减退症

由于下丘脑分泌GnRH的神经元缺如或数目减少与功能降低,或因GnRH基因异常导致血LH、FSH、睾酮(或雌二醇)降低。青春期发育延迟,性腺不发育,第二性征不明显。女性无月经,乳腺细小,阴毛少;男性睾丸和阴茎均小,阴毛、腋毛稀少,喉结不明显,呈类阉割体型。性腺功能减退的程度轻重不一,但不伴嗅觉障碍,也无器质性颅内病变或垂体疾病。

GnRH兴奋试验有助于本综合征的诊断。静脉注射GnRH 100~200μg或4小时内静脉滴注GnRH 240μg,本病患者血FSH无反应,LH在30分钟时稍升高,少数患者可出现正常反应。反应较差或呈延迟反应者可隔日肌肉或静脉注射GnRH 50~100μg,每日1次,连续3天或2周后重复此试验,多可获得正常反应,血LH和FSH可升高至基础值的1.5~2.5倍。特发性低促性腺素性性腺功能减退症应与Kallmann综合征和颅中线结构不发育(如De Morsier综合征)鉴别。

本综合征的治疗按LH分泌的生理频率与幅度,脉冲式给予外源性GnRH,每90分钟给1次脉冲注射(含GnRH 5μg),总疗程6~12个月,每个脉冲的GnRH量可根据个体对治疗的反应酌情调整。如无GnRH,也可用HCG或人绝经促性腺激素(human menopause gonadotropin,HMG)代替,但易引起超排卵与流产。

Kallmann综合征

Kallmann综合征为常见的低促性腺素性性腺功能减退症,伴嗅觉失敏(或丧失)和神经缺陷(神经性耳聋及色盲等),详见Kallmann综合征。主要病变在下丘脑及其邻近的嗅觉中枢,GnRH分泌不足是本病的主要发病原因。若伴发渗透压受体功能异常及渴感异常,说明下丘脑病变广泛。该病可呈X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。血LH、FSH及睾酮均低或测不出。一次注射GnRH后,血LH及FSH仍低或不起反应;但经数日多次注射后出现LH/FSH升高反应甚至超高反应。用此试验可鉴别垂体疾病所致的低促性腺素性性腺功能减退症。氯米芬(clomifene)可在受体部位与雌二醇竞争,本病患者口服氯米芬(每次50mg,每天1~2次,连续14~30天)后无反应,而正常人的血LH明显升高。

外源性GnRH是本病的最佳治疗药物。在无GnRH供应或患者FSH缺乏不严重时,可用睾酮类制剂或单用HCG治疗,以促进和维持性腺功能及第二性征。对较重的患者或为了促进生育能力,则加用HCG或HMG。每周用HCG 2000~4000U,分3次肌内注射,长期治疗可促进性成熟。如未达到目的,可加用HMG,每周肌内注射3次。生育后再改用睾酮维持性腺功能,无效时再改用HCG、HMG或重组的人FSH/LH治疗。

继发性低促性腺素性性腺功能减退症

部分低促性腺素性性腺功能减退症是由于脑部器质性病变所致,如脑肿瘤、脑炎、小头畸形、脱髓鞘等,但腺垂体的其他功能正常。还有一些综合征伴有下丘脑性肥胖、性腺功能减退(多为遗传性)和中枢神经功能异常,如Laurence-Moon综合征、Bardet-Biedl综合征、Allstrom-Hallgren综合征、18-三体综合征(Edwards syndrome)和Prader-Willi综合征。

青春期发育延迟

下丘脑疾病引起的青春期延迟常见,其发病机制未明。继发性下丘脑性青春期延迟可继发于慢性肾衰竭、白血病、心脏病、哮喘、慢性炎性肠病及长期应用糖皮质激素者。此外,营养因素也影响发育(详见《男性青春期发育延迟的病因与症状表现》和《女性青春期发育延迟的病因分类与症状表现》)。神经性厌食阻碍第二性征和身材的生长发育,一旦恢复饮食,生长发育可转为正常。剧烈运动和跳芭蕾舞也可导致青春期发育延迟。矮小和性发育障碍可导致情感及社交障碍、低骨量和牙发育延迟。体质性青春期发育延迟本身对健康无妨碍,但必须排除垂体及颅内器质性疾病。

获得性中枢神经系统疾病

可引起下丘脑-垂体功能障碍,如Hand-Schüller-Christian病累及下丘脑时,常出现尿崩症和其他下丘脑功能紊乱。结核病、结节病、感染性病变、血管病变及创伤等累及下丘脑或垂体时,也可引起低促性腺素性性腺功能减退症。

GnRH分泌紊乱引起下丘脑性闭经/多囊卵巢综合征/少精子症

下丘脑性闭经

由于中枢神经系统或下丘脑功能异常,导致GnRH释放频率和(或)幅度异常或GnRH释放被抑制,从而引起下丘脑性闭经(hypothalamic amenorrhea),详见《闭经与月经过少的类别和病因诊断》。

  1. 精神性闭经:有些年轻女性因为过度精神创伤或抑郁而出现月经不调甚至闭经(精神性闭经,psychogenic amenorrhea),闭经多属一过性,或有月经而无排卵,或有排卵而时间不定。血LH及FSH降低,雌二醇降低或正常,缺乏LH脉冲波动或波动幅度很小。注射GnRH后,血LH及FSH的上升反应与正常女性一样或更高。多数患者对氯米芬(clomifene)试验的反应正常,少数无反应。主要是针对精神因素进行心理治疗,必要时可用氯米芬或小剂量GnRH脉冲注射治疗。
  2. 神经性厌食/超量运动引起的闭经:一般当体重减轻到标准体重的85%以下或原体重的75%以下,或当体内脂肪减少到体重的17%以下时,可导致闭经(脂肪占体重的22%以上才能保持正常月经及排卵)。神经性厌食患者进食少,体重下降,血瘦素明显减低。过度运动(如长跑运动员和芭蕾舞演员)可发生性腺功能减退症,女性表现为闭经,男性表现为性欲减退及阳痿。血LH、FSH、雌二醇及孕酮均降低,LH脉冲波动消失。对GnRH注射的反应正常或减低。用脉冲泵注射GnRH,垂体-性腺轴功能可恢复。部分经治疗体重恢复正常后,闭经仍持续存在,而且血LH对氯米芬的反应减弱,提示闭经的原因还有目前尚未明确的其他因素参与。治疗应针对病因,可试用纳洛酮,必要时采用小剂量GnRH脉冲给药治疗,详见神经性厌食
  3. 高PRL血症引起的性腺功能减退症:任何原因引起的血PRL升高都能导致脉冲式GnRH释放受到抑制。重者表现为乳溢及性腺功能减退,女性出现继发性闭经,男性出现睾丸缩小、精子减少、性欲减退、阳痿及乳腺发育;儿童则表现为青春期发育延迟。应针对高PRL血症的原因进行治疗,详见《泌乳素瘤(PRL)的病因》。

多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是常见的妇科内分泌疾病,虽然PCOS的发病机制未明,但下丘脑神经细胞和雌激素反馈抑制作用异常及高胰岛素血症与PCOS的关系密切,可能与遗传因素和下丘脑-垂体-卵巢轴功能失常及胰岛素抵抗有关。下丘脑多巴胺能和阿片肽能神经对GnRH神经元的抑制作用失控导致LH分泌增加,而雌激素的反馈抑制异常。LH刺激卵泡细胞增生,产生的雄激素不能全部转化成雌激素,使卵泡闭锁、卵巢包膜纤维化和包膜增厚。患者缺乏月经周期中期的LH峰值和排卵,血LH不增高是因为LH的分泌频率为无排卵型,而LH的分泌脉冲相对正常,使LH的分泌总量正常甚或降低。详见《多囊卵巢综合征》。

少精子症

血LH和FSH可降低、升高或正常,可见少精子症不仅发生于GnRH或LH、FSH分泌不足所致性腺功能减退,也见于GnRH分泌失调、FSH分泌频率及幅度异常或分泌过高者。按上述正常分泌间隔时间或常用的90分钟间隔时间给予脉冲式小剂量GnRH或睾酮制剂进行治疗的效果不理想。溴隐亭、氯米芬、他莫昔芬等治疗虽可改善部分患者的激素状态,但并不能增加患者的生育机会。

高PRL血症是神经内分泌功能紊乱的常见表现

PRL分泌处于多巴胺紧张性抑制作用之下。下丘脑病变容易导致高PRL血症。下丘脑腹侧或垂体柄器质性病变,如垂体柄断裂、颅脑损伤、脑炎、脑膜炎、多发性硬化、颅咽管瘤、Rathke囊肿等,破坏了下丘脑内PIF的合成部位或阻断PIF进入垂体门脉系统,解除了PIF对垂体PRL细胞的生理性抑制,故出现高PRL血症。血清PRL升高可能与抑制因子(如多巴胺)降低或PRL释放因子(prolactin releasing factor,PRF)升高有关,也可能是两者共同作用的结果。高PRL血症是下丘脑疾病的常见表现。以特发性高PRL血症(idiopathic hyperprolactinemia,IHP)最常见,它是指在没有可见的垂体微腺瘤或神经系统疾病及其他引起PRL分泌的情况下,出现血PRL增高,经过长期观察未发现上述促进PRL分泌增高的原因。研究表明,IHP患者的垂体PRL细胞对多巴胺有抵抗,可能是PRL细胞的多巴胺受体数目减少或亲和力降低所致。溴隐亭有较好疗效,可降低血PRL,恢复正常的LH脉冲性分泌,抑制泌乳,恢复月经;亦可防止PRL瘤增大,预防和减轻骨质疏松症。剂量2.5~7.5mg/d,少数患者用药早期出现恶心、呕吐、直立性低血压、眩晕、失眠等症状。对溴隐亭治疗反应不良又要求怀孕者,可试用GnRH治疗1年,约3/4的患者可获得正常月经与排卵。

TRH缺乏引起甲减

目前,趋向于将下丘脑性甲减(三发性甲减,tertiary hypothyroidism)和垂体性甲减(pituitary hypothyroidism)统称为中枢性甲减(central hypothyroidism)。下丘脑性甲减可见于多种下丘脑疾病,也可见于单纯性下丘脑TRH缺乏症。

TRH缺乏性(三发性)甲减又称为单一性TRH缺乏综合征(isolated TRH deficiency syndrome)。由于下丘脑TRH分泌不足,垂体TSH分泌减少,血T3/T4随之降低。其临床特点与原发性甲减基本相同,但症状相对较轻。多数伴有少食、体重增加、无力、怕冷、便秘、低血压、皮肤粗糙干凉、动作及言语迟缓、腱反射减弱或消失,但不发生黏液性水肿。小儿主要表现为矮小和骨龄延迟,可伴有不同程度的智力障碍。血T3/T4和TSH降低,甲状腺摄131I率降低。TRH兴奋试验呈正常或过高反应,久病者可呈延迟反应。部分患者的下丘脑TRH及GnRH同时缺乏,用甲状腺激素治疗后,甲减被控制,但闭经无改善,需用GnRH脉冲治疗以改善症状。

TRH缺乏性甲减需与TRH缺陷症鉴别,后者见于儿童,血甲状腺激素降低,TSH升高,TSH对TRH刺激的反应正常,但TSH生物活性降低。可能是由于依赖于TRH调节的TSH分子糖化不良所致。用外源TRH治疗20~30天后,血TSH及其与受体的结合均恢复正常,血甲状腺激素升高。说明外源性TRH能调节TSH分泌,提高其生物活性。

下丘脑CRH分泌过多导致Cushing病

垂体分泌过量ACTH的原因未明,部分Cushing病的病因可能在下丘脑;Cushing病患者的皮质醇昼夜节律消失往往先于皮质醇浓度升高,而褪黑素昼夜分泌紊乱是导致血压昼夜节律异常和失眠的重要因素,也可能与Cushing病的发生有关。下丘脑CRH分泌增多引起的Cushing病主要有3种类型:

  1. 抑郁症伴垂体肾上腺皮质轴功能异常,血ACTH不适当增高,皮质醇分泌节律和地塞米松抑制试验异常。这类患者对CRH兴奋试验的反应也减弱。
  2. 下丘脑CRH瘤(分泌CRH的神经节细胞瘤)。
  3. “间歇性下丘脑放电”(Wolff综合征)患者发作期有高热、一过性糖皮质激素分泌增多和脑电图异常,详见《Cushing综合征》。

羊CRH试验是诊断下丘脑CRH分泌不足的重要方法。因为目前尚不能测定血CRH,故下丘脑CRH分泌不足的诊断十分困难。少数单一性ACTH缺乏综合征(isolated ACTH deficiency syndrome)患者对赖氨酸加压素(lypressin,LVP)和(或)胰岛素低血糖试验呈阳性反应,说明垂体的ACTH细胞对这两种刺激有反应,病因与下丘脑CRH分泌不足有关。羊CRH试验可明确本病的病变部位。下丘脑CRH分泌不足者在静脉注射羊CRH 100μg后30~45分钟,血ACTH出现过高反应,而垂体性ACTH缺乏者不升高。可用糖皮质激素替代治疗,同时增加食盐的摄入量。

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