Kallmann综合征病因及发病机制

Kallmann综合征由Kallmann等于1944年首次提出,为先天性下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)分泌缺乏导致的以下丘脑性性腺发育障碍为特征的低促性腺激素性性腺功能减退症(hypogonadotrophic hypogonadism,HH),因伴有嗅觉丧失(或功能减退)和其他先天性畸形,又称为嗅觉缺失-性发育不全综合征(anosmia-infantilism syndrome)或性幼稚嗅觉丧失综合征。男女都可发病,或家族中多人患病,以青春晚期出现的GnRH缺乏性性腺发育障碍为特征;患者多因性腺功能低下或男性不育等原因而就诊,青春期发育延迟往往为不可逆性,并可导致不育与不孕。

Kallmann综合征

1944年,Kallmann等对Kallmann综合征的3个家系进行研究,发现受累患者嗅觉丧失和HH为连锁不平衡的共分离(cosegregation)表现,认为此病为遗传性疾病。随着分子生物学技术的发展,人类对Kallmann综合征的分子发病机制有了进一步的认识。本病的遗传呈异质性 。按遗传模式,Kallmann综合征可分为X连锁、常染色体显性和隐性遗传。Kallmann综合征的病理机制是下丘脑完全或部分丧失合成GnRH的功能,其中主要涉及胚胎期GnRH神经元的时空迁移模式,即由嗅板至下丘脑的迁移过程障碍,致使下丘脑GnRH分泌缺陷和嗅神经萎缩。

突变型KAL-1干扰GnRH细胞迁移及嗅球-嗅束形成

Kallmann综合征患者在出现性腺功能低下的同时,常伴嗅觉减退或丧失。嗅神经细胞与GnRH神经元的胚胎来源于嗅基板,而且GnRH神经元和嗅神经细胞轴突在胚胎期存在共同的迁移途径。在发育早期移行进入下丘脑中隔视前区,合成和释放GnRH。下丘脑的神经内分泌通路于临产前形成,至产后3~4周逐渐成熟。在此期间,凡影响下丘脑神经内分泌通路形成与成熟的先天性和后天性因素均能导致Kallmann综合征。

KAL1基因编码嗅觉蛋白(anosmin-1),后者在成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的协助下,完成嗅球细胞和GnRH神经元移行。在Kallmann综合征中,X连锁遗传研究得最为清楚,占本综合征的36%。1992年,Bick等首次报道KAL-1基因是X连锁型Kallmann综合征的易感基因,其定位于Xp22.3,基因cDNA全长6.3kb,含有14个外显子,编码680个氨基酸残基组成的神经发育调节蛋白,其分子结构富含半胱氨酸区、乳清酸性蛋白区、4个Ⅲ型纤连素样重复序列。嗅觉因子具有抗丝氨酸蛋白酶及细胞黏附分子功能、调控神经轴突向外生长和识别靶组织或靶细胞的功能,参与GnRH分泌神经元和嗅觉神经元的迁移。KAL-1基因突变多见于基因编码嗅觉因子的4个Ⅲ型纤连素样重复序列内。约50%的X连锁型Kallmann综合征患者存在KAL-1基因突变,突变部位遍及KAL-1基因的所有外显子;突变类型包括单个或多个外显子的缺失、碱基缺失、碱基序列重排、碱基点突变等多种形式。

KAL-1基因片段缺失或突变干扰了基因的正常转录过程,终止密码子提前出现,使KAL-1基因不能正确翻译出嗅觉蛋白,影响GnRH神经细胞的迁移及嗅球与嗅束的形成,进而引起性腺功能低下及嗅觉障碍。嗅觉蛋白是调节各种神经元轴突生长的底物,在胚胎发育过程中,嗅觉蛋白对GnRH神经元和嗅觉神经的移行(从嗅基板移行至下丘脑)起了重要作用。嗅觉蛋白通过硫酸肝素依赖机制调节FGFR1的信号传导,小脑、肾、肾旁组织、动眼神经和Purkinje细胞也表达嗅觉蛋白。嗅觉蛋白和FGFR1相互作用,促进神经元和轴突的移行与嗅球发育,而嗅觉蛋白作为该信号通路的配体结合辅因子而加强信号传递。因此,Kallmann综合征患者常伴有这些部位的先天性异常。

KAL2/FGFR1突变导致常染色体显性遗传型Kallmann综合征

常染色体致病基因在Kallmann综合征的发病中也起了重要作用,常染色体显性遗传的相关基因KAL-2/FGFR1定位在8q12,毗邻GnRH编码基因,包含18个外显子,全长57.7kb,该基因编码成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)。该编码蛋白为一种跨膜蛋白受体,一旦FGF-FGFR1发生构象改变即可激活受体内信号传导。已知FGF在胚胎神经细胞发育中具有重要作用,其中参与GnRH神经元和嗅神经发育,FGFR1缺陷造成GnRH神经迁移及嗅球发育异常。约10% 的Kallmann综合征患者存在KAL-2基因突变,其临床表型可类似KAL-1基因缺陷,除不同程度性发育缺陷外,也可伴有嗅觉障碍等其他先天缺陷。

其他基因突变引起Kallmann综合征

在Kallmann综合征中,仅30%的患者能发现KAL基因突变,说明另有病因。最近发现,嗅球的形态发生和GnRH的分泌与前动力蛋白2基因(PROK2)的信号通路有密切关系,并发现PROK2突变(I55fsX1)+(I55fsX1)可引起特发性HH和Kallmann综合征。据报道,除KAL基因和PROK2基因外,GnRHR、FGFR1、FGF8基因和蛋白激酶A2基因(AKAP2)、GPR54(kisspeptin)、PROK2、前动力蛋白受体2基因(PROKR2)、FGF8、染色体解螺旋酶DNA结合蛋白7 (CHD7)、TAC3、TAC3R等10多种基因突变可引起HH,其中部分伴有Kallmann综合征。DAX1、SF-1、瘦素(leptin)/瘦素受体、激素原转换酶-1(mutations in prohormone convertase 1)或kisspeptin受体(GPR54)突变亦可有Kallmann综合征的临床表现。

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