内分泌疾病诊断原则:功能诊断

同其他内科系统疾病一样,内分泌疾病的诊断主要包括3个方面,即功能诊断、病因诊断和病理解剖(定位)诊断。一般应首先对内分泌腺的功能作出判断,然后确立病理解剖诊断和病因诊断,有些疾病还要进行分型和分期。此外,近代临床内分泌学要求在疾病诊断的基础上,需要对治疗疗效、并发症风险和预后作出评估与预测。

内分泌腺的功能判断可按下面的程序进行。

病史询问与体查是内分泌功能诊断的基础

与一般的内科疾病不同,内分泌疾病的临床表现(症状、体征和实验室指标)具有以下显著特点:

  1. 症状和体征多与机体的生长发育、代谢、营养或性腺功能有关,而且绝大部分内分泌疾病伴有性腺功能障碍(以女性性腺功能减退最常见)。
  2. 症状、体征和实验室指标(如身高、肥胖、血TSH)均带有“定量”的特点,因而绝大多数内分泌疾病需要体现“定性诊断”和“定量诊断”的两个方面特征。事实上,一个内分泌腺分泌的激素从低到高是一个连续的数量谱,其功能状态至少可以被人为地分成减退、正常和亢进3类。近年来,由于激素定量技术的快速发展,临床医师应尽量早期诊断那些“亚临床型功能减退症”和“亚临床型功能亢进症”病例,因为早期诊断和早期治疗可明显改善预后。但是,疾病从亚临床型到临床型的发生和发展多较缓慢,早期的表现不典型,诊断较困难。
  3. 内分泌疾病和代谢疾病常合并存在,或经常并发其他心身疾病(如抑郁症、心因性反应、代谢综合征等)。
  4. 许多诊断指标的正常参考值不是固定的,而是随着年龄、性别、地区和环境因素的变化而不同,因而一般要求建立当地的诊断指标正常参考数据库,并需要在特定的条件(如兴奋使用或抑制试验)下评价内分泌腺功能。
  5. 评价性腺功能(尤其是生殖功能)时,要将配偶作为一个临床单位(clinical unit)来对待。
  6. 在现代社会,某一疾病的真正自然史(true natural history)是不存在的,因为社会和环境对已经发生和未来出现的疾患都有或多或少的干扰,加上医学干预的早期化与多样化,典型的临床表现越来越少见,因而详细的病史询问对诊断显得尤为重要。

围绕主诉进行鉴别与诊断

身体的这些表现,或说明你的内分泌出了问题:

身高过长和矮小

身高是指从头顶到足底的长度,是判断体格发育的重要指标之一。正常男性一般在18岁,女性在16岁发育成熟。影响身高的因素有遗传、种族、激素(如GH、甲状腺素、性激素、IGF-1)、营养状态、社会环境和躯体疾病等。人体身高的生长分为青春期前和青春发育期两个阶段。青春期前的身高随年龄增大而增长,1岁时的平均身高约80cm;1岁以后呈匀速增长,每年增高约5cm。身高可由下列公式计算:身高(cm)=80+(年龄×5)。在此时期,影响身高增长的激素主要有GHRH、GH、IGF-1、甲状腺激素和胰岛素。这些激素(特别是GH)分泌增多使身高过长;相反,分泌减少则使身高增长减慢,呈矮小症(dwarfism,microsoma)。青春发育期的身高增长很快,这主要是性激素和GH联合作用的结果。

评判儿童及青少年的身高是否发育过快或缓慢,应与同年龄、同性别的正常人群的平均身高比较。身高大于正常平均身高2个标准差者可定为身高过长;反之,身高低于正常平均身高2个标准差者为身高增长过慢。在儿童和少年期,引起身高生长过快的内分泌疾病主要是巨人症和性早熟,偶尔见于Klinefelter综合征、Marfan综合征、Parry-Romberg综合征、Aarskog综合征、Sotos综合征、Bloom综合征、Cohen综合征或Weaver综合征;引起身高生长过慢和矮小症的疾病主要有GHRH、GHRH受体基因突变、GH缺乏、GH不敏感综合征、IGF-1缺乏症、性腺功能减退症(如无睾症、Turner综合征、Noonan综合征、肥胖-生殖无能综合征和单一性促性腺激素缺乏症)等。

躯体畸形

先天性畸形常提示遗传性疾病,而且某种特定的畸形往往表示特定的遗传性疾病;经验丰富的医师能从表观的畸形中立即追溯到原发疾病。例如,在X线平片上假性甲旁减表现为骨骺过早愈合;掌(跖)骨及指(趾)骨发育短,严重者呈矩形,常以第1、4、5掌骨和第1、4跖骨最明显,两侧可对称或不对称。指(趾)骨变短,中节指骨增粗,末节指骨短于正常,掌骨征阳性。根据这一特殊表现,一般即可确立诊断。

后天性畸形也有特别重要的诊断意义,根据病史和畸形的特点即可提示重大疾病的诊断。公元前5世纪,Hippocrates注意到脓胸患者合并有“指甲弯曲和手指温暖”的杵状指(digital clubbing)表现,后来称为“希波克拉底指(Hippocratic fingers)”,其病理特征是甲床增厚、结缔组织增生、胶原沉积、毛细血管扩张及淋巴细胞与浆细胞浸润,引起掌面软组织增生和轻度畸形;而肥大性骨关节病(hypertrophic osteoarthropathy)主要见于发绀型先心病患者,始发于掌骨、跖骨和上、下肢长骨的远端。组织学的早期变化是骨膜、滑膜、关节囊与毗邻皮下组织水肿及圆细胞(round cells)浸润,新骨形成并伴有骨吸收加速;有时上、下肢长骨可出现酸痛、压痛或剧痛。在内分泌代谢病领域里,引起杵状指的疾病主要见于神经内分泌肿瘤(如GH瘤、类癌综合征等)。

目前认为,杵状指(趾)与肥大性骨关节病的发病机制基本相同,因为两者的锝(Technetium,Tc)代谢示踪观察与杵状指及长骨骨膜的亲和性研究结果与病理表现完全一致。发绀型先心病患者通过右向左分流,使巨核细胞胞质中的血小板生长因子(PGF)及转化生长因子-β(TGF-β)作用于指(趾)的骨膜毛细血管。血小板生长因子是一种强效的有丝分裂原,能与反应细胞的受体结合,但因半衰期极短,所以仅发挥局部作用。这些细胞因子作用于骨髓间质细胞,促进蛋白合成,导致结缔组织增生及细胞增殖;而中性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞及成纤维细胞的趋化因子促进细胞外基质增生。

肥胖与消瘦

体重是衡量体格发育和营养状态的重要指标之一。超重是指个体的重量超过标准体重的20%以内者;肥胖症(obesity)是指体内脂肪总量占总体重的20%以上或体重指数(BMI)在25kg/m2以上。体重低于同年龄、同性别正常人平均标准体重的20%以内者为低体重(体重过轻,underweight),而低于20%以上者称为消瘦(emaciation,wasting)。但在特殊人群中,超重20%以上不一定代表肥胖(如举重和健美运动员)。体重受诸多因素的影响,如遗传因素、神经精神因素、躯体疾病、营养、经济状况和某些激素等;后者主要包括GH、甲状腺激素、胰岛素、瘦素(leptin)、糖皮质激素、儿茶酚胺和性激素。作用于下丘脑食欲中枢的激素和神经递质对体重也有重要影响,如食欲素(orexin)和神经肽Y(neuropeptide Y)。发生肥胖的常见内分泌代谢疾病有下丘脑性肥胖、Cushing综合征、胰岛素瘤、2型糖尿病、性腺功能减退症、甲状腺功能减退症、糖原贮积症、多囊卵巢综合征、代谢综合征(metabolic syndrome;X综合征,X syndrome)等。引起消瘦的常见内分泌代谢疾病有甲亢、1型糖尿病、晚期2型糖尿病、肾上腺皮质功能减退症、Sheehan病、嗜铬细胞瘤、内分泌腺肿瘤、神经性厌食、胰性霍乱(VIP瘤)等。

多饮与多尿

下丘脑的口渴中枢主要受血浆渗透压的调节;血浆渗透压升高引起口渴而多饮,多饮引起多尿。肾脏的水和电解质或其他血液成分滤过增多而肾小管又不能有效重吸收时,尿中的溶质增加而引起尿量增多,水分排出增多使血浆渗透压升高,继而引起多饮。伴有多饮、多尿症状的内分泌代谢疾病主要有糖尿病、醛固酮增多症、肾小管酸中毒、Fanconi综合征、甲状旁腺功能亢进症、尿崩症和抗利尿激素不敏感综合征等。

高血压并低钾血症

高血压伴有低血钾的内分泌代谢疾病主要有肾小管性酸中毒、原发性醛固酮增多症、表观醛固酮过多(apparent mineralocorticoid excess,AME)、肾素瘤、Cushing综合征和Liddle综合征等。应该与这些综合征进行鉴别的非内分泌疾病主要有急进型原发性高血压、肾血管性疾病、失钾性肾病等。

皮肤色素沉着和色素脱失

皮肤色素沉着可遍及全身或为局部性。沉着的色素可为黑色素、胡萝卜素或含铁血黄素,其中以黑色素沉着最多见。与黑色素沉着有关的激素有ACTH、雌激素、孕激素和雄激素,前者是由于其分子结构中含有黑色细胞刺激素(melanocyte stimulating hormone, MSH);后者可能有刺激MSH细胞增生的作用。全身性黑色素沉着增加的特点是皮肤色素加深,并以正常色素沉着较多的部位(如乳晕、脐孔、会阴肛门区及掌纹)和皮肤摩擦部位更明显,唇、口腔黏膜、牙龈和瘢痕处的色素也加深,一般与正常皮肤无截然分界。皮肤色素沉着主要见于原发性肾上腺皮质功能减退症、Nelson综合征、先天性肾上腺皮质增生症、异位CRH/ACTH综合征、CRH/ACTH依赖性Cushing病、POEMS综合征等;引起局部黑色素加深的内分泌代谢疾病有A型胰岛素不敏感综合征及其变异型(伴黑棘皮病,acanthosis nigricans)、黄褐斑(女性)及McCune-Albright综合征(皮肤咖啡色斑,cafe-au-lait斑)。

虽然cafe-au-lait斑可见于许多临床情况,如1型神经纤维瘤病、Noonan综合征、Turner综合征、多内分泌腺肿瘤综合征、类癌综合征、Carney复合症、Leopard综合征、Pentz-Jeghers综合征、Cushing综合征、胰高血糖素瘤等,甚至亦可见于肥大细胞增多症、自身免疫性疾病、非内分泌肿瘤、施万细胞瘤、某些皮肤病;但在内分泌疾病的诊断中,皮肤Cafe-au-lait斑仍然具有特殊诊断意义。如果患者一旦伴有性早熟,即可基本确立McCune-Albright综合征的诊断。

胡萝卜素(carotene)在肝脏转变为维生素A的过程依赖于甲状腺激素的参与,故甲减导致体内胡萝卜素堆积。胡萝卜素为脂溶性,因而色素沉着只见于皮脂腺较丰富的部位,如口唇周围、手掌和足底。钩虫病引起的贫血也常出现手掌和足底黄色色素沉着,应与甲减引起者鉴别。此外,体内铁堆积(血色病,hemochromatosis)亦引起色素沉着,色素沉着的皮肤含有多量的含铁血黄素和黑色素。

多毛与毛发脱落

毛发分为毳毛和终毛两种,前者为无色素毛,纤细而短;后者为成熟毛,有色素,粗而长。根据依赖于雄激素的程度,毛发又分为性毛(sexual hairs)、无(非)性毛(asexual hairs)和间性毛(ambo-sexual hair)3种。前者对性腺类固醇激素有反应而后者无反应。性毛分布于面部、下腹部、大腿前部、胸部、乳腺区、阴部和腋部。青春发育期间,循环血中的雄激素迅速增加,两性均出现腋毛和阴毛生长,而男性还出现面部、胸部的性毛生长。性毛包括耻骨上、下腹正中、靠阴唇外侧的大腿上部,以及鼻毛、耳毛及鬓际(两鬓)的毛发;非性毛包括头发、眉毛、睫毛、前臂和小腿毛;两性毛主要包括下三角区的阴毛、腋毛和唇毛。这些部位的毫毛在雄激素的作用下,转变为粗而深的终毛。如果女性雄激素过多或毛囊对雄激素的敏感性过高,即出现与男性相似的终毛生长。秃顶是头顶毛发生长初期缩短并向毫毛退变的表现,秃顶对男性来说属于生理现象,而对女性来说,提示病理性雄激素过多。

临床上,一般以Ferriaman和Gallway提出的毛发评价改良(mFG)法为基础,如果面部和躯体终毛>5mm,mFG评分≥6~8分,即可诊断为多毛症(蒙古民族除外)。多发性骨髓瘤异常浆细胞无限增生时,浸润骨骼,导致弥漫性骨质疏松或局限性骨质破坏,骨骼疼痛常是本病的早期症状。绝经后妇女或老年人骨痛多提示骨质疏松,多见于原发性骨质疏松、性腺功能减退症、Cushing综合征、甲旁亢和泌乳素瘤患者,严重者常发生自发性骨折。骨折后由于局部出血水肿压迫神经或神经受牵扯和肌肉痉挛可引起局部剧痛。

生化指标间接反映激素分泌水平

原发性醛固酮增多症和Cushing综合征患者的血钾降低,在普通饮食和低钾血症情况下,每日的尿钾排出量仍增多;选择性低肾素低醛固酮血症和Addison病患者的血钾与尿钾的变化相反。引起血钠和血钾异常的内分泌疾病还有继发性醛固酮增多症、Bartter综合征、Bartter/Gitelman综合征、肾素瘤、糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态和胰性霍乱(VIP瘤)等。抗利尿激素不适当分泌综合征因水潴留而引起继发性血钠和血钾降低。

血钙与PTH、维生素D和降钙素有密切关系。血钙与血磷水平保持一定的浓度比,其中之一的浓度变化可影响到另一个指标值。引起血钙浓度升高的疾病主要是原发性甲旁亢、肿瘤相关性高钙血症和维生素D中毒,前两者常伴有血磷降低,而后者的血磷正常;甲旁减(包括假性甲旁减)的血钙磷变化相反。血糖测定、糖化血红蛋白(HbA1c)、饥饿试验和糖耐量试验(口服法或静脉法)对糖尿病、糖耐量异常和低血糖症的诊断很有帮助。

根据代谢产物排量推断激素水平

测定24小时尿皮质醇代谢产物17-羟皮质类固醇(17-hydroxycoeticosteroids,17-OHCS)、17-酮皮质类固醇(17-ketosteroids,17-KS)和17-生酮类固醇(17-ketogenic steroids,17-KGS)可以间接判断皮质醇和肾上腺雄激素的分泌量,但因这些生化指标的特异性和敏感性较差,目前已经基本上被尿游离皮质醇、肾上腺皮质类固醇类性激素测定所代替。测定24小时尿香草基扁桃酸(vinyl mandelic acid,VMA)、间甲-肾上腺素(metanephrines)和间甲-去甲肾上腺素(metanorepinephrine)总量可以判断体内肾上腺素(epinephrine)和去甲肾上腺素的产量,虽然这些指标的特异性能满足临床诊断的需要,但敏感性较低,难于达到早期诊断的目的。测定尿碘可了解体内是否缺碘,但有时病史和流行病学资料显得更为重要。临床上,也可通过测定同时释放的代谢产物来判断该激素的分泌量,如胰岛素原裂解后释放出来胰岛素和C肽(C peptide);1分子的胰岛素释放伴有1分子的C肽生成,因此血清C肽反映了胰岛素的分泌量,已使用过胰岛素治疗的糖尿病患者可通过C肽了解胰岛β细胞的功能。测定血TSH、FSH、LH-β亚基可了解TSH、FSH、LH的分泌量。激素代谢产物测定应排除食物和药物因素的影响。

激素与激素代谢物测定诊断内分泌代谢疾病

体内的激素水平是反映内分泌代谢功能状态的直接指标,也是诊断内分泌代谢疾病的重要依据之一。

激素测定

需要较高的技术条件。体液中绝大多数的激素含量很低,用一般化学方法很难检测到。随着放射免疫分析(RIA)的应用,20世纪50年代及前期开展的缺乏敏感性和特异性的化学比色法和生物法相继被取代,特别是随着材料科学技术、蛋白质制备技术和单克隆抗体杂交瘤技术的应用和进步,极大地推动了激素测定技术的迅速发展和更新换代。继RIA后,Males等于1968年建立了用放射性核素标记抗体的免疫放射分析法(IRMA),该法的检测灵敏度比RIA高10~100倍,特异性更强,且方法更简易。1970年,Lefkowite等首先报道了ACTH的放射受体分析法(RRA),进一步拓宽了放射性核素标记技术测定激素的应用范围。但在RIA和RRA的发展过程中,也暴露了放射性核素对人体有害和污染环境、标记物容易衰变和测量仪器昂贵等缺点。人们用酶取代放射性核素标记抗体与底物显色的方法,van Weeman和瑞典的Engvall等建立了酶联免疫吸附法(ELISA),早期由于受多种因素的影响,其检测灵敏度和准确性不够理想。20世纪80年代后期,酶免疫分析技术取得了突破性进展,相继建立了“杂交”的酶联免疫荧光分析法(ELIFA)、生物素-亲和素系统(BAS)、BAS-ELISA、酶供体免疫分析法(CEDIA)等多种新型的酶免疫分析技术。现在,酶免疫分析技术已发展为形式各异,各具优点和用途的定位、半定量和超微定量分析技术,与放射性核素标记免疫分析技术(RIA、IRMA和RRA)相比,其最大优点是酶标记物的有效期长(可超过1年)和稳定性好,不同批次试剂盒之间变异小;与放大系统联用时,检测的灵敏度明显高于放射性核素标记技术,可达10-19 mol/L,且无放射性;使原有的绝大部分(80%以上)放射性核素标记免疫分析法的测定项目已被酶免疫分析法等非核素标记免疫分析技术取代。

随着科学技术的进步,又进一步发展建立了许多新的免疫分析技术,如荧光免疫分析法(FIA)、时间分辨荧光免疫分析法(TRFIA)、化学发光免疫分析法(CLIA)、电化学发光免疫分析法(ECLIA)和免疫聚合酶链反应(immuno-PCR)技术等。1983年,Pettersson等首次报告用TRFIA测定HCG,该法解决了FIA存在的自然本底荧光干扰问题,其特异性明显提高,灵敏度可达10-17 mol/L,标记物稳定,检测速度快。经过十多年的发展,实现了全自动化测定,其精密度更好,可自动检测的激素已达近100种。自20世纪70年代中期由Arakawe等首次报道CLIA以来,该法已从实验室的稀有技术发展为临床常规检测技术。它结合了免疫和化学发光技术,检测灵敏度达10-18 mol/L,测试简便快速。ECLIA不同于一般化学发光分析技术,它采用电促发光原理,能产生高效、稳定的连续光源,试验步骤简化,反应时间短,测定速度快,检测灵敏度达10-12 mol/L,能满足临床的诊断要求。免疫PCR分析技术是Sano等于1992年首次报道的,它将抗原抗体反应的特异性与PCR强大的扩增能力相结合,是迄今建立的最敏感的分析技术,可检测到的最低浓度为10-16 mol/L(HCG)~10-19 mol/L(TSH),对小牛血清白蛋白(BSA)的检测灵敏度达到9.6×10-22 mol/L。上述各方法都是以抗原-抗体的免疫反应为基础的激素测定技术。此外,还有基于先分离后分析为特征的高效液相色谱法(HPLC)和高效毛细管电泳法(HPCE),在激素的测定领域也得到了广泛应用。HPLC和CE的分离效能高(可分离同分异构体),分析速度快,样品用量少(可分析单个细胞内液),分析精密度和灵敏度高,应用范围广。

激素代谢产物测定

一般来说,直接测定激素水平的意义高于激素代谢产物,如血清皮质醇的敏感性远高于尿17-OHCS、17-KS和17-KGS。但是,有些激素代谢产物的测定至少不低于激素本身的测定,有时甚至高于相应的激素。例如,AVP测定为尿崩症的诊断提供了方便,但测定AVP相关糖肽(AVP-associated glycopeptide)copeptin具有更多优越性,因为测定copeptin的血清或血浆仅需5μl,标本不需要预处理,也不需要加入蛋白酶抑制剂。在室温下,血清或血浆放置7天不受影响。又如,用血清C肽评价β细胞分泌能力比胰岛素更可靠;因为胰岛素可被肝、肾组织中的胰岛素酶灭活,半衰期仅4分钟,而靶器官利用C肽很少,半衰期长(约30分钟)。在周围血液中,C肽与胰岛素的摩尔浓度比相对恒定,为5∶1~10∶1;大约70%的C肽由肾小管再摄取,24小时C肽的平均排出量为36μg,因此也可根据尿C肽来判断肾功能正常者的胰岛β细胞功能。由于胰岛素抗体和C肽不存在交叉免疫反应,外源性胰岛素不含C肽,故C肽测定的特异性很高,对糖尿病的分型、治疗和预后估计有重要意义。

激素测定和结果分析原则

能够用现代方法测定的激素已经很多,除了以前的经典内分泌激素外,近年来还开展了AVP、排磷素、PTHrP等痕量激素的测定。例如,目前已经用商业测试盒监测血清和卵泡液中的抗苗勒管素(antimullerian hormone,mullerian inhibiting substance,AMH),多囊卵巢综合征患者的血清和卵泡液AMH升高,而且与患者的胰岛素抵抗、高睾酮血症及无排卵相关。另一方面,AMH升高还可能是下丘脑性闭经和下丘脑性无排卵、卵巢早衰及子宫内膜异位的病因。因此,AMH可作为女性生殖功能和无排卵的标志物。尽管如此,激素测定仍然还有许多问题没有解决,过分依赖激素测定诊断内分泌代谢疾病的现象应该避免。激素测定结果分析是一种综合思维的过程,应该遵循以下基本原则。

一、“质量控制”原则

激素测定应特别注意提高可重复性、特异性和敏感性。实验室技术测定的质量是内分泌代谢疾病诊断的关键环节,一般至少应做到以下几点:

  1. 专业学会认可的质量控制;
  2. 采用双管测定;
  3. 结果与临床诊断不符时重复测定;
  4. 激素测定测试盒应一次用完,并注意示踪物(核素、光)的半衰期;
  5. 注意标本收集时间和所用试管的要求;
  6. 有些激素测定应空腹,有些则不然;
  7. 收集标本时,有的标本要加入蛋白抑酶或抗凝剂(如测定血醛固酮的试管要用肝素钠抗凝);
  8. 避免食物成分和药物对测定结果的影响;
  9. 同时测定尿中激素的排出量与测定血激素水平不但具有相同意义,而且可以佐证诊断的准确性,如血和尿GH、醛固酮、游离皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素测定等。尿中的激素测定结果主要受尿液收集是否完全的影响,所以一般要求收集患者的24小时尿标本。

二、“动态”分析原则

体内的激素是实现内分泌调节的中心分子,当机体的内外环境发生变化时,激素的分泌也发生相应的变化。“动态”分析激素测定结果至少应注意以下几点:

  1. 确定某激素水平是否正常时,正常参考值只是参照的一个方面,医师更应该动态测定和分析结果。例如,影响胰岛素和C肽变化的病理情况和疾病很多,如肝脏疾病、心脏疾病、肾脏疾患、胰腺疾病、骨骼肌疾患、代谢紊乱和内分泌疾病等。因此,当存在以上情况时,其结果只能作为诊断的参考,不能作为诊断依据;一般在消除影响因素后重新测定才有较高的诊断意义。
  2. 充分考虑激素分泌的昼夜节律对其分泌量的影响。许多下丘脑-垂体激素均有昼夜分泌节律,克服昼夜节律对测定值影响的有效方法是固定采血时间(例如,多数激素在上午早餐前采血,而PTH应在上午10点后采血测定)。
  3. 充分考虑激素脉冲分泌(pulsatile secretion)对其分泌量的影响,有些激素的脉冲性分泌峰值与谷值之差可达数倍;因此最好根据激素脉冲分泌的频率特点,在规定时段内采集多个时间点的血标本测定,取其均值。为了消减脉冲节律的影响,应该根据激素的正常脉冲时间确定测定基础激素水平的两个时间点。例如,某激素的正常脉冲节律为40分钟,那么两次基础水平的测定时间点应该相差20分钟而非40分钟。
  4. 育龄期女性的性激素有周期性分泌(cyclic secretion)特点,性腺激素(如雌二醇、孕酮)及其代谢产物的正常参考范围有年龄和性别之差,有些激素还有月经周期变化;而绝大多数激素的血清水平随年龄而变化。
  5. 用“量变引起质变”的观点评价激素测定值。内分泌代谢疾病均含有定量的概念,临床病例的病情相差悬殊,非典型病例的病情较轻,所以在疾病早期,激素的变化往往不明显或仍在正常范围内,此时不能据此否定疾病的诊断,必要时需要用动态试验才能确立诊断;如果仍有困难,应该“动态”观察一段时间,随着病情发展,激素水平可以逐渐变得明朗化。

激素测定的方法不同,所得的数值会有一定差异。为了减少误差,提高诊断的准确率,血和尿激素测定要至少重复一次,有些激素代谢产物和作为动态试验的基础值测定应重复两次。居于临界值时,应在适当时候复查,或测定激素的游离组分,或测定激素的结合蛋白。一些激素在血循环中转运时大部分与其结合球蛋白结合,仅1%左右呈游离状态;当激素结合蛋白增高时,所测的激素总量增加,但游离部分水平不变。例如,妇女怀孕时,由于雌激素水平升高而刺激甲状腺素结合球蛋白合成增多,因此判断怀孕女性有无甲亢时,应测定TSH、FT3和FT4

三、“辩证”分析原则

激素测定和激素动态试验结果受许多因素的影响,因此需要辩证分析其临床意义。

  1. 第一,血浆激素组分不均一给临床诊断带来困难。一般活性组分仅占各组分总量的少部分,使免疫活性与生物活性分离,有时活性组分所占比例很低(如PTH-N,约5%),各组分总量难以代表该激素的分泌速率和分泌量,因此用多克隆抗体测得的激素浓度不能代表活性组分的量。
  2. 第二,注意激素“不适当正常”(inappropriate normal)与激素“不适当分泌”(inappropriate secretion)对诊断的影响。例如,从理论上讲,ACTH瘤患者的血清ACTH水平应该是升高的,但临床上所观察到的病例很少出现这种情况,如果升高的血清皮质醇不能将ACTH明显抑制而仍处在正常范围内,就足以反映这种正常的ACTH是“不适当”的。除ACTH瘤外,还有许多类似的临床情况,如早期Graves病的TSH“不适当正常”、肿瘤性高钙血症的PTH“不适当正常”等。激素分泌不适当的例子也很多见,如糖皮质激素不敏感综合征的皮质醇不适当分泌、原发性醛固酮增多症的醛固酮不适当分泌、表观盐皮质激素过多综合征的皮质醇不适当分泌、糖尿病与应激性高血糖症时的胰高血糖素不适当分泌、肥胖症与代谢综合征时的瘦素不适当分泌等。
  3. 第三,根据“反馈调节”原理分析激素测定结果是评价临床意义的重要方法。甲状腺性甲亢患者由于高浓度的T3、T4对TSH细胞的强烈和持久抑制,血清TSH降低。在甲状腺疾病的诊断程序中,可将TSH列为基础检测项目来确定甲状腺功能并指导进一步检查。但是,特殊病例(如下丘脑-垂体疾病)不能用TSH反映甲状腺功能。甲状腺结节时,除TSH外应根据需要选择其他诊断方法,防止漏诊或误诊。另一方面,原发性甲减时血清T4降低,TSH基础值升高。对下丘脑性垂体功能减退者,尤其是FT4正常者需用TRH兴奋试验进一步明确诊断。

四、“综合”分析原则

如上所述,单用“负反馈”原理诊断内分泌疾病是不够的,一般还应该找到其他的支持依据。例如,儿童原发性甲减患者需要进行心电图检查和必要的影像检查,特别是骨龄检查。如临床或X线检查疑似本病而不能确诊,应进一步依次行B超、SPECT、CT、MRI等影像检查评价甲状腺的形态、大小与功能。甲状腺核素扫描检查是发现和诊断异位甲状腺(舌骨后、胸骨后、纵隔内甲状腺,卵巢甲状腺等)的最佳方法。有时,还应根据临床表现,对候选基因(TSH受体基因、T3R基因、TPO基因、Tg基因或NIS基因等)及其类型进行突变检测。

单凭某激素测定能确立诊断的情况少见。在诊断过程中,一般均需要搜集多项支持与不支持该诊断的依据,以确保诊断的准确性。当激素水平(尤其是敏感性较低者)稍高或稍低时,一般对诊断的意义不大。此时应当采取不同的方法作出进一步处理。例如,当患者的TSH和T3/T4发生矛盾时,一般主要根据TSH值进行判断,因为TSH的敏感性远高于T3/T4。男性GnRH兴奋试验可了解垂体促性腺激素细胞的储备功能,鉴别下丘脑性和垂体性睾丸功能减退症。但在女性,GnRH兴奋试验主要用于闭经、性早熟、体质性青春期发育延迟、垂体功能减退症的诊断和鉴别诊断。GnRH促进垂体促性腺激素的合成和释放,给受试者注射外源性GnRH后,在不同时间取血测定LH和FSH,若垂体功能良好,LH和FSH升高,反之则反应较差。除性激素测定外,性早熟更需要根据LH/FSH水平、睾丸体积、精子生成状况等确立诊断,而病因诊断可能更为复杂,因为血LH和FSH降低只是周围性早熟的共同特点。先天性肾上腺皮质增生或肾上腺皮质肿瘤所致者,除男性第二性征发育外,阴茎明显增大,但睾丸体积无增大,无精子生成。由11β-羟化酶缺陷所致者,血皮质醇降低而11-脱氧皮质醇、17-羟孕酮、尿17-酮类固醇(17-KS)增高;由21-羟化酶缺陷引起的男性患者有多毛、阴茎肥大及色素沉着。血皮质醇和11-脱氧皮质醇均降低,而17-羟孕酮升高明显,24小时尿17-KS增高;由肾上腺皮质肿瘤所致者的血皮质醇及24小时尿17-KS均明显升高。此外,还应根据第二性征发育的一致性及GnRH依赖性鉴别中枢性与周围性性早熟,鉴别的要点包括GnRH依赖性、睾丸发育(体积)、第二性征发育、血LH和FSH、精子生成和生育能力及原发疾病等。

五、“追踪观察”原则

如果确立诊断很困难,有时需要进行定期追踪,根据病情变化的特点和规律作出最后诊断。例如,原发性甲减伴性早熟在用甲状腺激素治疗后可逆转;缺碘性甲状腺肿在补偿适量碘剂后,甲状腺肿明显缩小;先天性肾上腺皮质增生症在给予糖皮质激素治疗后,血清ACTH降至正常而增生肿大的肾上腺缩小,等等。

六、“优先治疗”原则

确立诊断的目的是为了得到更适当而有效的治疗,显然临床工作不能因追求诊断而延误治疗,更需杜绝因诊断而导致的疾病处置失误。事实上,有些疾病的诊断需要在治疗中才能确立。原发性醛固酮增多症的病因诊断复杂,有时需要较长时间,停用降压药可能出现高血压危象等风险,此时需要使用对诊断试验无明显影响的降压药物。又如,在确立嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的过程中,应随时避免发生高血压危象,病情不允许时,应该“优先治疗”。