内分泌代谢疾病诊疗的基本要求与发展趋势

科学思维和基础质量是诊疗的基本要素

临床思维应以循证医学理念为指导;临床思维是医师应用掌握的医学理论知识和临床经验,结合患者的临床资料进行综合分析和逻辑推理,从错综复杂的线索中找出主要矛盾,并加以解决的过程。这是医师的基本功,也是一个观察事物表象和探究问题本质的过程。正确的临床思维来源于科学的理论指导和长期的临床实践,这一过程主要包括诊断思维和治疗思维。诊断思维常从问诊开始,通过详细全面的问诊了解主要症状(主诉)的起病和经过(现病史),结合过去史和个人史等,建立一个或数个假设诊断。此后进行全面仔细的体格检查,发现患者的体征,并考虑这些体征是否支持假设诊断。将问诊和查体所获得的第一手资料进行整理和归纳,并坚持以下基本思维原则:

  1. 一元论:即尽量用一种疾病或病因来解释所观察到的临床现象,但老年人和慢性复杂病患者往往有多种病因和多种疾病同时存在;
  2. 优先考虑常见病,因为其概率大大高于少见病;
  3. 重点考虑器质性疾病,并首先排除预后不良和致死、致残性疾病(如恶性肿瘤)的诊断;
  4. 用排除法做全面(指不局限于自己的专业)而深入(指病因、分型、并发症和预后等)的鉴别诊断。

根据临床表现确定可疑诊断后,应作出实验室和特殊检查计划来验证第一假设诊断,排除第二、第三假设诊断。鉴别诊断时,应选用敏感度高的诊断试验。经过第一批筛选检查后,如能够正确解释第一假设诊断,并能排除其他诊断,就不必再作进一步检查;否则要制订进一步的检查计划。

内分泌代谢疾病的诊断需要较多的试验,但这并不意味着高疑难病例的诊断需要高端的仪器设备或复杂的动态试验。如能把好基础医技质量关,凭借简单的检查仍可明确一些疑难病例的诊断,而且随着科学技术的不断进步,复杂的动态试验应该简单、可行和可靠,敏感性和特异性低的动态试验将被逐渐淘汰。例如,血浆醛固酮/肾素比值是确定“不适当(自主性)醛固酮分泌”的主要方法,只要血浆醛固酮和肾素测定的质量符合要求,原发性醛固酮增多症的血浆醛固酮/肾素比值与原发性高血压或正常人基本没有重叠;而那些高费用的影像检查却对诊断帮助不大。血浆醛固酮/肾素比值测定的质量要求并不复杂,只要严格做到以下几点即可:①纠正低钾血症;②高钠饮食;③停用利尿剂和降压药;④至少体力活动2小时后采血;⑤血标本避免置于冰水(促进肾素原转换为肾素)中,但离心后的血浆应迅速冰冻备用。这些要求简单易行,但却难以在繁忙的诊疗实践中严格遵守。

进行诊断试验的目的是制订正确的治疗方案,因此临床医师不仅要了解所选试验或辅助检查的有效性(敏感度、特异度和似然比)、安全性和价格,更要考虑检查结果对诊断和治疗决策的影响。凡能改变验前概率并影响验后决策的试验是有价值的,因此要避免对决策无价值的检查。诊断计划必须逐步深入,切忌在问诊和体检后,不归纳思考就着手大量的化验和特殊检查。当检查结果与临床表现不符时,避免不做详细分析的片面诊断。对疑难复杂病例的分析常常要从整体考虑疾病的发生与发展,有时建立疾病的诊断很简单,有时却十分复杂,因此很难将诊断思路像计算机一样程序化为一个固定的模式,这就需要临床医师在实践中逐步积累经验,不断总结提高。例如,在骨质疏松的诊断中要同时评估患者的骨折风险,评估的方法包括骨折风险评估计算法(fracture risk-assessment calculator,FRAX)、骨密度(BMD)测量和骨代谢生化标志物测定等。但如果患者发生过脆性骨折,那么再多再精确的骨折风险评估只会增加患者的经济负担,而不会带来任何附加的临床意义。这是一种很重要的临床逻辑思维原则,一种以事实为根据的临床处理原则,故人们称之为逻辑医学(logic-based medicine)。有鉴于此,我们将这种逻辑医学思维的概念引入本书的编著中,做了新的尝试,希望能启迪并创新临床思维。

用成本-效益观点指导内分泌代谢疾病的诊治

应该在诊疗过程中,时刻恪守卫生经济学和临床诊疗低费用-高效益的基本观点。疾病筛选(disorder screening)与病例检出(case finding)是两种完全不同的概念。疾病筛选是指应用于普通人群水平的疾病调查研究,而病例检出是指应用于人群中可疑对象的疾病验证。根据特殊的临床表现,选择有意义的辅助检查诊断病例的过程,事实上都是病例检出工作;而盲目的化验与“机关枪扫射式”的影像检查不符合病例检出的要求,似乎更像在进行疾病筛选。当一种疾病或疾病现象在普通人群中的发生率较高(一般定为5%以上,重大疾病亦可定为1%以上)时,有必要在一般人群中进行筛选,只做限定人群的病例检出容易造成大量病例漏诊。例如,家族性嗜铬细胞瘤的突变基因诊断较复杂,必要时可参考相关诊断步骤(http://www.genetests.org)进行。同样,诊断检测也应该遵循这个原则。在一般情况下,有家族史的儿茶酚胺分泌瘤患者应按顺序进行琥珀酸脱氢酶B亚基(succinate dehydrogenase subunit B,SDHB)、琥珀酸脱氢酶D亚基(succinate dehydrogenase subunit D,SDHD)、von Hippel-Lindan病(von Hippel-Lindau Disease,VHL)基因测序;如果患者存在双侧肾上腺嗜铬细胞瘤而无甲状腺髓样癌或甲状腺肿,则先对VHL基因测序;如VHL无突变再检测RET;发病年龄<20岁的单侧肾上腺嗜铬细胞瘤者应按顺序对VHL、转染重排(rearranged during transfection,RET)基因、SDHB、SDHD基因测序,发现突变即终止下一步筛选;而发病年龄>20岁的单侧肾上腺嗜铬细胞瘤者按顺序对SDHB、SDHD基因测序。这种筛选方案经济而高效,避免了时间和人力的浪费。

由于医疗费用不断上涨和资源不断紧缩,有必要做卫生经济分析,以求用较小的花费取得更大的防治效果。医师应该了解所开处方的药物价格,监测药物的治疗效果。临床医师应让有限的医疗保健资源得到最优使用。必须重视药物的不良反应、交互作用与医源性疾病的防治。任何药物都有不良反应,如碘离子造影剂和肾毒性药物可导致肾衰竭;糖皮质激素可引起类Cushing综合征;广谱和超广谱抗生素的大量应用导致严重的耐药性问题,等等;有时连营养性药物(如葡萄糖、钠盐、维生素等)和电解质也引起疾病,必须注意避免。

在疾病的分级预防中,人们引入了药物干预获益的综合性指标NNT(number needed to treat,即获得某一效应所需要治疗的患者数);该指标将成本-效益观点引入治疗决策,能反映获益的强度和获得该效应的经济支出。某干预治疗的NNT越低,成本的付出越小,收益越大。

依法诊疗并维护良好的医患关系

既往的医学模式是“生物医学模式”,其重点是从生物学的角度研究疾病的发病、诊断与治疗。随着人类文明进步,疾病谱已转为以非传染性的慢性病为主。心理因素和社会因素与人类健康的关系越来越受到重视,心理、社会因素与疾病(如心血管病、恶性肿瘤等)的发生发展和转归存在密切关系,因此提出了“生物-心理-社会医学模式”。这种医学模式的转变具有双重含义:一是,人不仅是生物体,更具有心理及社会属性;因此在疾病的发病、诊断和防治等方面应同时考虑心理和社会因素的作用。二是,站在医学为人类健康服务的宏观立场上看,医学应由传统的临床医学向社会医学转变,即将临床个体治疗转变为社会群体的预防。

临床医疗是一项高科技与高体力强度相结合的工作,由于实践时未知的因素太多,加上个体反应性千差万别,临床医疗又是一种高风险行业;但是民众和患者对此了解甚少,患者的主观要求与实际效果往往存在较大差距,这是医患纠纷的主要原因,医患双方都有各自的苦衷,而理解与充分沟通是解决问题的有效途径。医患和谐一直是我们追求的目标,也是广大医务工作者和患者的共同心愿。医学人文、医疗安全和医学发展都需要医患沟通。医患之间的沟通带有专业性,医师在医患关系中起着主导作用。医疗实践是一项专业性和人文性都很强的活动,医师首先要充分尊重患者的知情权,理解和满足患者的合理要求。沟通是一门艺术,医患沟通既能确保医疗质量,又可最大化医患双方的利益。医务人员的所作所为,应如孙思邈先生在《大医精诚》里写道的那样,“凡大医治病,必当安神定志,无欲无求,先发大慈恻隐之心,誓愿普求含灵之苦。若有疾厄来求救者,不得问其贵贱贫富,长幼妍蚩,怨亲善友,华夷愚智,普同一等,皆如至亲之想,亦不得瞻前顾后,自虑吉凶,护惜身命。见彼苦恼,若己有之,深心凄怆,勿避险希、昼夜、寒暑、饥渴、疲劳,一心赴救,无作功夫形迹之心。如此可为苍生大医”。

循证医学和个体化治疗推动内分泌代谢病学发展

在内分泌代谢疾病的诊疗中,尚有许多问题没有解决,很多观念正在更新,不少方法需要进一步探索。诊疗实践必须遵守循证诊断(evidence-based diagnosis)、循证决策(evidence-based decision-making)和循证治疗(evidence-based treatment)的循证医学原则。单纯的经验内分泌学既有科学的一面,也有非循证的缺陷,这就要求在积蓄经验的同时,努力钻研,更新知识,不断创新,跟上科技发展的步伐。例如,长期以来,几乎没有人对糖尿病患者的自我尿糖监测提出过质疑,但用循证医学的观点分析,其中存在的问题不少。1995年,英国用于糖尿病尿糖自我监测的费用高达4260万英镑,这种巨额耗资不但缺少“循证”,而且还给一些患者带来心理创伤和精力与时间的浪费。因此,在实际工作中,应该作出哪些患者需要尿糖监测、何时监测以及加用或不加用血糖测定的循证选择(evidence-based options)。老的问题不断得到解决,新的问题又不断出现,随着内分泌代谢病学的迅速发展,必将根据循证原则,用新的技术和方法不断替代那些烦琐的、落后的和不经济的诊疗方法。

在今天的知识海洋中,同类的科研文献往往很多,有时多达数百篇、数千篇论文,有时涉及数千至数万名病例,但其结果往往不尽一致。例如,有关糖尿病降压治疗预防心血管并发症的论文就多达数千篇,如仅阅读少数文献可能得出结论偏差。Cochrane Database Syst Rev将文献海洋中的同类资料汇总、统计、分析,为我们提供很有权威的结论性意见,这种总结前人经验,指导未来工作的全球性、长时间跨度的资料统计分析工作,显然是信息网络、荟萃分析(meta-analysis)和循证医学结合的产物。

另一方面,因为个体差异大,个体化治疗(individualized treatment)是人类疾病的最基本和最核心的处置原则。一般来说,确定个体化治疗决策的主要依据有:

  1. 循证资料提供的治疗益处(获益,benefits);
  2. 患者接受治疗后存在的不良反应(风险,risks),其中决定不良风险的最主要因素有年龄、性别、病情、基础健康状态和个体对治疗的反应性(reactivity);
  3. 治疗方案对个体的有效性(effectiveness)大小;
  4. 实施治疗方案的可行性(feasibility),其中最重要的考量依据是患者的依从性(compliance)和执行治疗的客观条件(如治疗设备和疗效观察指标等);
  5. 治疗成本(cost)的高低,其中最重要的指标是一定时间内获得某益处所需要的治疗患者人数(NNT)。

个体对药物的不同反应主要缘于外界环境因素改变和机体本身的遗传素质,其中遗传因素往往起了决定作用。“个体化药物治疗”根据患者的遗传素质、病情轻重和药物敏感程度,针对性地选择药物的种类与剂量。目前,临床实践中普遍采用的传统固定给药模式难以体现个体差别,而经验型用药方式可能延误最佳治疗时机,并增加经济负担。近年已开始用DNA芯片观察不同药物对疾病的治疗反应和代谢调节影响,从而使人们能从基因表达水平来选择最合适的治疗方案,使药物的种类、剂量和使用方法有可能做到真正意义上的“个体化”以及基因水平上“因人施治”。

在内分泌代谢病学科中,规范化与个体化治疗相结合的原则显得尤为重要。例如,甲亢的治疗应根据年龄、病程和病情选择治疗方案。年龄小、病情轻、甲状腺轻度肿大者宜选择药物治疗,而病情重、病程长、甲状腺明显肿大者应选择131I或手术等根治性治疗方法;妊娠和哺乳期妇女禁用131I治疗,儿童患者尽可能避免用131I治疗。此外,如患者缺乏耐心,迫切需要治愈甲亢,应采用131I或手术治疗。这种治疗模式的意义在于它既尊重了患者的知情选择权,又充分考虑了长期获益的大小。

在个体的胎儿期、生长发育期和衰老期的关键时间窗内,易感等位基因的联合作用和累积变异基因的负荷量对环境因素的敏感性,是2型糖尿病发病机制中的主要决定因素。以血糖异常为基础的方法难以识别高危个体,个体化策略是控制全球高糖尿病发病趋势的重要手段。糖尿病强化治疗能显著降低微血管病变的风险,但对大血管病变来说,强化治疗能使新诊断的和病程短的患者带来心血管受益,但年龄大、病程长、并发症多的患者降低糖化血红蛋白到7%以下的临床益处并不明显,甚至有害。因此,糖尿病必须强调个体化治疗。一般可根据血糖控制的收益、低血糖事件的风险及其后果选择具体方案,并将患者大致分为以下三种情况:

  1. 严格血糖控制:适应于病程短而预计生存期长且无严重冠心病者,其糖化血红蛋白控制目标可定为<7%;如果无明显低血糖发生,可以控制得更低;
  2. 宽松的血糖控制:适应于有严重低血糖发作史或可预计生存期有限,或有严重微血管或大血管并发症,或合并多种疾病且糖尿病病程长者,其控制目标应>7%;
  3. 特殊人群的血糖控制(包括老年人、儿童和有严重慢性并发症与并发症者)控制目标可进一步放宽(>8%)。

用临床实践验证新的诊疗技术和防治药物

无论是病因学的研究结果、诊断技术的应用和治疗方法的实施都必须得到临床实践的验证。现代临床研究遵循医学统计学的原则,从设计、实施到结果分析都有严格的要求,以保证结论的可靠性。在不同国家、地区、群体进行多中心观察或进行重复的临床研究,保证了研究结果的可重复性。现代信息技术则促进了这些研究结果迅速而广泛地交流。通过对大量的临床研究结果进行荟萃分析或系统综述可取得尽可能全面的证据。对某一临床问题,根据其证据的级别,由专家组讨论,达成共识(consensus),并由专业学会制定实践指南(practical guideline)。这些共识和指南又随着不断增加的临床研究证据而及时更新(upgrade)。近年来,许多疾病的诊断与治疗之所以能取得如此迅速的进展,在很大程度有赖于这种现代临床研究方法。目前,各个系统的许多常见疾病的处理都有国际性指南,有些还根据我国的实际情况修订了指南,这些共识和指南对指导临床实践、正确处理疾病起着原则性指导作用。

临床决策要有依据,规范化诊疗是临床工作的基本原则。医师要遵照循证医学(evidence-based medicine,EBM)的理念,做好临床诊治工作。循证医学要求以当前最新、最可靠的临床研究结果为证据,结合临床专业技能和经验,同时考虑患者的需求,为患者作出最佳医疗决策。EBM要求对患者使用最适宜的诊断方法、最精确的预后估计和最安全有效的治疗方法。目前,临床实践正在经历一场革命性变化。一个好的医师应该能够将个人临床经验与外部提供的最好证据结合起来,而不偏重于其中之一。医师应当长期扎根临床诊疗的第一线,因为没有临床实践与经验,就是提供了最好的证据也不会应用;而如果没有最好的证据,采用经验性治疗措施可能是片面的,缺乏证据的治疗方案可能对患者健康有害;而循证诊疗既恪守了传统道德理念,又使这种道德理念得到了科学体现。

策划与组织大型临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)所动用的人力和物力非一般单位可承受,因此,实验设计和实验手段要求既能坚持始终,又要严密、周到、科学,如英国的预期糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study,UKPDS)。近几十年来,一般由政府或学术团体组织大规模的、精心设计的流行病学调查和药物疗效评价,解决了许多悬而未决或争论不休的临床问题。例如,磺脲类药物对心血管疾病的作用(如英国的UKPDS)、雌激素与高血压和老年性痴呆的关系等都经多中心研究得到澄清。这类研究虽然历时很长,耗资巨大,但它的结论是整个人类社会的财富,其指导医疗实践所产生的效益将远远超过其投入的成本,造福全人类。从卫生经济观点看是可取的,也是必须进行的。在这些研究结论指导下的临床药物治疗,其疗效可靠、经济而安全。

但是,目前的科技水平还远远达不到以上要求,临床用药仍然存在许多问题,尤其是在药物的安全性方面,我们的努力离要求还有较大差距。例如,因为研究技术、研究时机和个体反应的特殊性限制,一些药物的致畸问题并没有肯定的答案;或者,不同的用药对象有不一样的回答。用胆固醇合酶基因敲除小鼠来检验药物的致畸作用是一种巨大进步;因为药物对胆固醇合成相关基因的影响越早,那么其致畸作用也就越明显。例如,CYP51抑制剂唑类(azoles)抗真菌药物可导致Antley-Bixler综合征,在妊娠早期应用抗癌药物他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、某些抗精神病药物可引起Smith-Lemli-Opitz综合征和其他先天性畸形。基于这样的考虑,人们甚至对妊娠早期使用他汀类的安全性也提出了质疑。在众多的药物不良反应中,最典型的例子是沙利度胺(thalidomide,反应停)。该药1956年上市,主要用于治疗妊娠呕吐,不久即发现缺少臂和腿的畸形儿,伴眼、耳、心脏、消化道和泌尿道畸形。5年间在欧洲、澳、加、日、拉美及非洲17个国家引起“海豹肢畸形儿”12 000多例,死亡6000余例。另一个典型例子是药物性耳聋。据统计,我国聋哑儿童达180余万人,其中药物致耳聋者占60%,约100万人,并每年以2万~4万病例的速度递增。主要原因是抗生素致聋,其中氨基糖苷类(包括庆大霉素、卡那霉素等)占80%。此外,西沙必利(cisapride)、PPA、马兜铃酸、万络(vioxx)、亮菌甲素(armillarisin)的重大不良反应引起了人们对药物安全性问题的极大关注。

除了这些极端的药物不良反应外,根据世界卫生组织的报道,在全世界的所有死亡病例中,有1/3是由于药物引起的或与药物有密切关系。因为激素及其受体表达的广泛性和各种激素作用的多靶点(multitargeting)特性,内分泌和代谢性疾病的防治药物有许多特殊性,使用的适应证和剂量相当严格,个体化趋势十分明显,因而对内分泌临床医师提出了合理用药和安全用药的更高要求。美国FDA因不良反应撤出市场的药物(如替马沙星、芬氟拉明、特非拉定、阿斯咪唑、司帕沙星、曲格列酮、罗格列酮、苯丙醇胺、西立伐他汀、罗非昔布、西沙必利、GHRH,等等)有时比批准的药物还多。在撤市处方药中,1993年为255个,2000年为316个,而批准的上市的新药物仅分别为70个和98个;足见药物安全性的极端重要性。根据2007年美国药剂师学会年会报告,引起不良事件排名前10位药物是胰岛素(8%)、抗凝药(6.2%)、阿莫西林(4.3%)、阿司匹林(2.5%)、甲氧苄氨-磺胺甲唑(2.2%)、氢可酮/对乙酰氨基酚(2.2%)、布洛芬(2.1%)、对乙酰氨基酚(1.8%)、头孢氨苄(1.6%)和青霉素(1.3%);而临床用药错误的前10位药物是胰岛素(4%)、吗啡(2.3%)、氯化钾(2.2%)、沙丁胺醇(1.8%)、肝素(1.7%)、万古霉素(1.6%)、头孢唑啉(1.6%)、对乙酰氨基酚(1.6%)、华法林(1.4%)与呋塞米(1.4%)。显然,两种情况均以内分泌代谢病专业中最常用的胰岛素占首位。从内分泌代谢病学领域看,因不良反应而停用的药物例子更多,如自动物下丘脑-垂体组织提取的激素性药物(ADH、GHRH、FSH、LH、GH)、雌激素、罗格列酮、西布曲明,等等。更普遍的情况是,只要适应证正确,绝大多数内分泌药物本来无重大不良反应,但如果适应证选择错误,则可导致严重后果,如胰岛素、ADH、甲状腺激素、GH、雄激素、孕激素、糖皮质激素、盐皮质激素,等等。遗憾的是,有关药物的临床研究常常带有报道偏见(reporting bias),这也是上述具有严重不良反应的药物能够进入市场的一个原因。因此,临床医师的另一个技能是识别这些偏见,避免误导临床用药。

诊断和药物治疗需要在科学证据的指导下进行,但证据有强弱之分。A级证据来自高质量的RCT或荟萃分析(meta-analysis),其内部真实性(internal validity)和统计准确性(statistical precision)均相当可靠,结论可直接应用于同类临床病例的诊疗;B级证据来自队列研究(cohort study)或随机研究(randomized trials)或其系统综述,或RCT预设亚组分析(prespecified subgroup analyses of randomized trials)或病例对照研究(case control study),其结论精度稍低;或因为其结果来源于中间/代理人群,临床应用时需要将其结论外延,不过可信度仍较高;C级证据为质量较差的病例对照研究或系列病例分析(serial case study),其内部真实性和统计准确性低,或其结果为间接性的,或为非随机对照的观察性报道;D级证据为未经评估的专家意见。因此,平时的全科专家会诊查房意见最多只能算做D级证据,而个人的经验之谈不能称为证据。也就是说,只凭经验的临床处置是没有证据的医疗。只有将最佳证据作最恰当的应用,才会给患者带来最佳服务。看来,我们必须改善和强化现有的分级负责与分级诊疗制度,使这种制度更加循证化。

用转换医学和现代生物学技术解决重大医学问题

临床内分泌代谢病学的任何研究都应以转换医学(transitional medicine)为指导。转换医学使患者直接受益于科技,从临床工作中发现和提出问题,进行深入研究,然后再将科研成果快速转向临床应用,缩短从实验室到病床(bench to bedside)的过程,提高医疗总体水平。转换医学还有更广泛的意义,这里指的是以临床诊疗需要为目的,开发和应用新技术与新药物,强调的是患者的早期检查和疾病的早期评估。在现代临床医学里,我们看到了研究进程在向一个更加开放的、以患者为中心的方向发展。

分子生物学(molecular biology)是在分子水平研究生命现象本质的学科。分子生物学的兴起和发展标志着医学正进入一个新时代。在基础医学方面,对人体生理功能和疾病机制的研究,已由整体器官水平进入细胞和分子水平,对生命的了解已由现象进入本质探讨。在临床医学中,基因诊断和基因治疗的发展体现了分子生物学在医学中的应用价值。人类基因组计划使医学研究提前进入到后基因组和蛋白质组时代。医学分子生物学对疾病发病机制的阐明,并对疾病临床诊断、治疗和预防产生了深远影响。目前已用这些方法对许多致病基因及危险因素的候选基因(candidate genes)进行了广泛研究;与此同时,还注意到了结构物质,如隙间连接(gap junction)元件,包括连接体(connexon)、连接素(connexin)、药物受体和离子通道蛋白等基因的研究,发现了许多新的疾病,如钙受体病、离子通道病、分子钟(molecular clock)病、RAS病(RASopathy)等。例如,非CRH/ACTH依赖性大结节肾上腺皮质增生(CRH/ACTH-independent macronodular adrenocortical hyperplasia,AIMAH)是肾上腺皮质表达异位激素受体所致的非CRH/ACTH依赖的肾上腺性Cushing综合征(non-CRH/ACTH-dependent adrenal Cushing syndromes)中的一种特殊类型,在不依赖CRH/ACTH情况下,其皮质醇合成和分泌增多的机制已经基本明了,自发分泌皮质醇的肾上腺增生受控于ACTH以外的异位激素受体(ectopic/aberant receptors)。肾上腺皮质可表达的异位激素受体很多,绝大多数属于G蛋白耦联受体类型,主要包括LH、HCG、FSH、GIP、VIP、肾上腺素、去甲肾上腺素、TSH、血清素受体、血管紧张素受体、leptin受体、胰高血糖素受体、IL-1受体等。在一定条件下,只要存在异位激素受体的相应配体(激素)的刺激,即可发生大结节性肾上腺皮质增生和Cushing综合征。

但是,人们也认识到,任何单一学科或单项技术的发展都难以解决生物学上的复杂问题,尤其是网络调节问题。因此,生物系统论(biologic systemoscope)和系统生物学(systems biology)应运而生,它们将成为分子内分泌学进展的重要里程碑。这些新兴学科和新兴技术的发展将为内分泌代谢疾病的病因与发病机制的研究带来巨大进步。疾病系统生物学的研究使人们能从全局的视角了解疾病发生发展的规律和机制,特别是基因、环境和生活方式的相互作用与疾病的相关性。疾病系统生物学研究发现的生物标志物及其网络不仅是疾病的传感器和驱动力,而且是将疾病系统生物学的技术和知识转化为预测医学(predictive medicine)、预防医学(preventive medicine)和个性化治疗(personalized therapy)的桥梁,并使所谓的3P医学走到前台。这些新兴学科和新兴技术的发展将为疾病的病因与发病机制研究带来巨大进步。

用肿瘤基因组图集工程(cancer genome atlas project)和高通量基因技术(high-throughput genetic technologies)及生物信息综合分析(integrative bioinformatic analyses)技术能够找到复杂内分泌代谢疾病的主导遗传因素,并为其防治提供科学方案。疾病基因被克隆分离为疾病的早期诊断提供了基础。利用检测基因突变等分子生物学技术,可以在胚胎期、胎儿期识别基因型异常而表型正常的疾病携带者,并可对患者的严重程度及预后作出预测。如果我们用基因芯片(DNA芯片)技术对任何个体(包括胎儿)的疾病罹患概率作出科学估计,并实现DNA检测的常规化和自动化,那么由此带来的疾病预防效果将是非常令人鼓舞的。

内分泌功能减退症的治疗必须走出被动替代治疗的低谷,人类在这个世纪的任务是找到一种根治途径。从目前发展趋势看,转基因技术在克服技术问题、道德伦理问题和调控机制的人工操作问题后,将成为这类疾病治疗的最优选择。器官移植技术虽然仍未解决免疫排斥和供体来源问题,但如能用基因工程方法或细胞工程技术制备出细胞库、组织库、器官库,这一难题也就迎刃而解了。这些思路在眼下是激进的,也无法具体化,不过以目前的技术进步速度发展下去,并非空想。

伴随技术进步而来的新课题也将不断出现,人类必须及时解决。例如,分子生物学技术的广泛应用带来了非野生型基因(人造基因、突变基因)的污染问题,供胚移植和人工助孕带来的道德伦理问题和卵巢过度刺激征等不良反应,等等。尽管如此,这类矛盾并不能延缓或阻滞生物技术进一步向前发展的步伐,相信在生物技术造福于人类生态环境和健康的同时,必将在其自身不断完善的过程中,将矛盾一一化解。

不管是组织和细胞水平的研究,还是分子和基因水平的探讨,都不能脱离生物整体的宏观环境和外部环境。基因、个体与环境之间存在着密切的相互作用,人们不能忽视整体研究,不能忽视社会环境与自然环境对机体(尤其是体内调节系统)的影响。中医中药学恰恰在这方面有独到之处,应用先进的现代方法与技术,发掘中医药在内分泌疾病发病机制认识及临床治疗方面的整体观经验,将更有利于促进我国内分泌学事业的发展与提高。

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